Spis dårlig, så vil kroppen din huske det - og muligens gi konsekvensene videre til barna dine. I løpet av de siste årene har bevis som viser at sædceller kan ta en fars livsstilsbeslutning, og overføre denne bagasjen til avkom. I dag, i to utfyllende studier, forteller forskere oss hvordan.
Når sædceller krysser det mannlige reproduktive systemet, kaster de ut og skaffer seg ikke-genetisk last som fundamentalt endrer sæd før ejakulasjon. Disse modifikasjonene kommuniserer ikke bare farens nåværende velværetilstand, men kan også ha drastiske konsekvenser for fremtidig avkoms levedyktighet.
Hvert år fødes over 76 000 barn som et resultat av assistert reproduksjonsteknikk, hvorav de fleste involverer en type in vitro- befruktning (IVF). Disse prosedyrene forener egg og sæd utenfor menneskekroppen, og overfører deretter det resulterende befruktede egget - embryoet - til en kvinnes livmor. Flere variasjoner på IVF eksisterer, men i noen tilfeller som involverer mannlig infertilitet - for eksempel sæd som kjemper for å svømme - må sæd fra kirurgi trekkes ut fra testiklene eller epididymis, en lang, snoet kanal som vugger hver testis.
Etter at sæd er produsert i testiklene, legger de ut på en opprivende reise gjennom den svingete epididymisen - som hos en mannlig mann er omtrent seks meter lang når den brettes ut - på vei til lagring. Sperm vandrer epididymis i omtrent to uker; først på slutten av denne stien er de fullstendig motil. Selv om "moden" sædcelle egentlig kan dumpes på et ventende egg og med rimelighet kan forventes å oppnå befruktning, må sæd plukket fra testiklene og epididymis injiseres direkte i egget med en veldig fin nål. Uansett kilden til sædcellene, har disse teknikkene født sunne barn i fire tiår med vellykkede prosedyrer.
Men forskere vet at gener ikke er hele pakken. I løpet av en eneste levetid forblir genomene våre slik de opprinnelig ble skrevet. Hvordan, når og hvorfor genetiske instruksjoner blir fulgt, kan imidlertid drastisk variere uten å endre selve manualen - omtrent som å fikle med volumet på en høyttaler uten å berøre kablingen innenfor. Dette fenomenet, kalt "epigenetikk", er med på å forklare hvorfor genetisk identiske individer i lignende miljøer, som tvillinger eller laboratoriemus, fremdeles kan se og handle på veldig forskjellige måter. Og ting som kosthold eller stress er i stand til å svekke genenes volum opp og ned.
Et av de kraftigste medlemmene av det epigenetiske verktøyet er en klasse molekyler som kalles små RNA. Små RNA kan skjule genetisk informasjon fra det cellulære maskineriet som utfører instruksjonene sine, og effektivt spøkende gener utenfor eksistensen.
Arven etter en fars oppførsel kan til og med leve videre i sitt barn hvis hans epigenetiske elementer kommer inn i et embryo. For eksempel kan mus født til fedre som opplever stress, arve de atferdsmessige konsekvensene av traumatiske minner. I tillegg kan mødre med mindre enn ønskelig dietter gi en vanvittig metabolisme til barna sine.
Upasna Sharma og Colin Conine, begge jobber under Oliver Rando, professor i biokjemi ved University of Massachusetts Medical School, var noen av forskerne som rapporterte om slike funn i 2016. I sitt arbeid bemerket Sharma og Conine at hos mus, mens umodne testikulære sædceller inneholder DNA som er identisk med modent sædceller, umoden sædcelle stafett forskjellig epigenetisk informasjon. Det viser seg at sædceller fra små RNA gjennomgår etter testes omsetning og plukker opp farens fysiske helse (eller mangel på disse) etter at de er produsert, men før de forlater kroppen. Imidlertid forble det eksakte pitstoppet hvor disse ekstra små RNA-ene løfter en tur, ukjent.
For å løse mysteriet bestemte Sharma, som ledet den første av de to nye studiene, seg for å spore sammensetningen av små RNA i musens sæd mens de flyktet fra testiklene og cruiset gjennom epididymis. Hun og kollegene isolerte sæd i flere forskjellige aldre fra mus, inkludert de som skulle komme ut fra testiklene, de som kom inn i den tidlige delen av epididymis og de i den sene delen av epididymis. Sharma ble overrasket over å finne at mange små RNA syntes å bli kastet eller ødelagt når de kom inn i den tidlige epididymis; deretter ervervet den nylig fraflyttede sædcellen epigenetisk intel som reflekterte farens tilstand, og kan skryte av et fullstendig sett da de forlot den sene epididymis.
Det var bare en mulig kilde for den lille RNA-ervervelsen: cellene i epididymis - noe som betydde at celler utenfor sædcellene overførte informasjon til kommende generasjoner.
"[Epididymis] er det minst studerte organet i kroppen, " sier Rando, som var seniorforfatter på begge avisene. "Og det viser seg at dette røret som ingen noen gang tenker på spiller en sentral rolle i reproduksjonen."
For å bekrefte at epididymis var den skyldige, la Sharmas team en kjemisk markør til et sett med små RNA i epididymis og sporet migrasjonen deres. Som de mistenkte, spratt ørsmå forsendelser av RNA fra celler i overhuden og smeltet sammen med sædcellen. Hver stealthy svømmer bar deretter disse epigenetiske elementene helt til den endelige foreningen med egget.
Det så ut til at sædceller på forskjellige punkter langs reproduktive kanal hadde den samme genetikken, men ikke den samme epigenetikken. Var denne forskjellen stor nok til å gjøre noe? Colin Conine, som ledet den andre av de to nye studiene, testet deretter neste gang om bruk av umoden sæd ville ha merkbare effekter på avkom fra mus. Han og kollegene hentet ut sæd fra testiklene, tidlig epididymis og sen epididymis og injiserte dem i egg. Alle tre sædtyper klarte å befrukte egg. Men når Conine overførte de resulterende embryoene til surrogat fra mus, ble ingen avledet fra tidlig epididymal sæd - mellomtrinnet blottet for de fleste små RNA-er, implantert i livmoren. Den minste og mest modne sæd fra gjengen var vinnere - men på en eller annen måte brant de i midten ut, selv om alle genene deres var intakte.
Dette var forvirrende for alle involverte. "Dette mellombrutte scenen var virkelig fantastisk, " sier Rando.
Til å begynne med lurte forskerne på om de på en eller annen måte hadde isolert søppelsæd som var dømt til å bli fjernet fra den tidlige epididymis før de nådde utløsning. Men dette så ikke ut til å være tilfelle: alle tre sædtyper kunne befrukte egg. Den eneste andre forklaringen var at mangelen var midlertidig. Hvis dette var tilfelle, vil kanskje den tidlige epididymale sædcentralen reddes hvis den ble matet med de riktige små RNA-ene.
I sitt arbeid hadde Sharma bemerket at mens den epigenetiske lasten av testikulær sæd og sen epididymal sæd varierer enormt, hadde de noen få grupper til felles - men disse små RNA-ene ble kastet ut fra sæd mens de kom inn i epididymis, og deretter gjenvunnet fra cellene langs den buktende kanalen. Selv om den var vellykket med suksess, var den tidlige epididymale floppen det eneste stadiet som manglet disse elementene - og det eneste stadiet som ikke var i stand til å generere et implanterbart embryo.
For å teste om disse spesielle små RNA-ene var nøkkelen til fruktbarhet, trakk forskerne små RNA ut av sen epididymis og injiserte dem i embryoer som ble befruktet med tidlig epididymal sæd. Til deres forbauselse implanterte disse embryoene ikke bare, men ga også musunger - ikke skille fra embryoer som er befruktet av sen epididymal sæd. Den tidlige epididymale sædcellen var mangelfull, men ikke irreversibelt. Dette antydet at mangelen ikke var en fluke, men en normal del av reisen gjennom den epididymale labyrinten. Med andre ord, på veien til modning, var menn i ferd med å bryte sæd og deretter reparere skaden.
"Det er veldig bisart å se dem miste [levedyktighet] og få det tilbake, " sier Sharma. Og nytten av denne frem og tilbake forblir helt gåtefull. Men uansett årsak, er det tydelig at sædceller varierer enormt langs reproduktive kanalens lengde.
Mollie Manier, en professor som studerer sædgenetikk ved George Washington University og ikke var tilknyttet studien, berømmet den strenge naturen til denne "veldig spennende" forskningen. "Disse papirene bidrar virkelig til vår forståelse av [hvordan] pappa kan overføre ikke-genetisk informasjon til barna sine, " forklarer hun. I følge Heidi Fisher, en professor som studerer sæd ved University of Maryland og heller ikke deltok i forskningen, kan disse “elegant designede” eksperimentene også kaste lys over hvordan problemer med epididymis kan føre til ellers uforklarlige tilfeller av mannlig infertilitet.
I det fremtidige arbeidet vil Randos gruppe fortsette å studere musungene som er generert fra sæd i forskjellige aldre, og holde et nøye utkikk etter langvarige problemer i helsen. Teamet håper også å finne ut hvilke små RNA som er direkte ansvarlige for vellykket implantasjon - og hvorfor sæd kommer inn i denne forvirrende perioden med inkompetanse.
"Det er mye arv som vi ikke har forklart ennå, " sier Conine. "Men dyr er ikke bare deres DNA." Imidlertid advarer Conine at forskjellige ikke alltid betyr verre. Testikkel og epididymal sæd fra mennesker har hjulpet, og fortsetter å hjelpe, tusenvis av hele verdener med å bli gravid barn.
Dette kommer med et lite forbehold. Det var først i 1978 at den første babyen ble vellykket født av en IVF-prosedyre - og selv om tusenvis har fulgt siden, er denne generasjonen fremdeles ung. Foreløpig er det ingen grunn til å mistenke noen negative konsekvenser av in vitro kontra naturlig unnfangelse; etter hvert som denne befolkningen eldes, vil forskere fortsette å holde nøye oversikt. Siden flertallet av IVF-prosedyrene utføres med modent sæd som har fjernet sen epididymis, er Rando ikke bekymret.
Og i det usannsynlige tilfellet at det er konsekvenser for å bruke testikkel- eller epididymal sæd i disse prosedyrene, forblir Rando håpefull at fremtidig arbeid vil gjøre det mulig for forskere å gjenopprette nødvendig informasjon umoden sæd kan mangle. En dag kan adressering av epigenetikk være nøkkelen til å forbedre assistert reproduksjonsteknologi - og sikre at sædcellene er like modne som de kommer.
