Avhengighet til et hvilket som helst medikament - det være seg alkohol, tobakk, opioider eller ulovlige medikamenter, som kokain - er en kronisk sykdom som forårsaker en tvangsmessig narkotikasøkende atferd som enkeltpersoner synes det er vanskelig eller umulig å kontrollere selv når de er klar over de skadelige, ofte dødelige konsekvensene .
Langvarig bruk endrer strukturen i hjerneområder knyttet til dømmekraft, stress, beslutningstaking og atferd, noe som gjør det stadig vanskeligere å ignorere narkotika-lyster.
Jeg er postdoktor i laboratoriet til Ming Xu ved University of Chicago, der vi studerer avhengighet, med et mål om å finne en effektiv kur. I en artikkel fra Nature Biomedical Engineering beskriver vi en ny tilnærming, som vi utviklet og testet, som blokkerer kokain-søker hos mus og faktisk beskytter dem mot høye doser som ellers ville være dødelige.
Hvordan kan genterapi stoppe avhengighet?
Til stede i lever og blod av mennesker er et naturlig enzym kalt butyrylcholinesterase, som vi forkorter som BChE. En av jobbene med dette enzymet er å bryte ned, eller metabolisere kokain til inaktive, ufarlige komponenter. Faktisk er det til og med et mutant menneske BChE (hBChE), som var genetisk konstruert for å øke aksepteringen av kokain kraftig. Dette supermutante enzymet forventes å bli en terapi for behandling av kokainavhengighet. Det er imidlertid utfordrende å levere det aktive enzymet til rusavhengige ved injeksjon og holde dette enzymet fungerende i levende dyr.
Så i stedet for å gi enzymet til dyrene, bestemte vi oss for å konstruere hudstamceller som bar genet for BChE-enzymet. På denne måten vil hudcellene kunne produsere enzymet selv og forsyne dyret.
I vår studie brukte vi først genredigeringsmetoden CRISPR for å redigere museskinnets stamceller og innlemme hBChE-genet. Disse konstruerte hudcellene produserte konsistente og høye nivåer av hBChE-protein, som de deretter utsondret. Så dyrket vi disse konstruerte stamcellene på laboratoriet og skapte et flatt lag med hudlignende vev som det tok noen dager å vokse.
Når den lab-dyrkede huden var fullstendig, transplanterte vi den til vertsdyr der cellene frigjorde betydelige mengder hBChE i blod i mer enn 10 uker.
Med det genetisk konstruerte hudtransplantatet som frigjorde hBChE i blodstrømmen til vertsmusene, antok vi at hvis musen konsumerte kokain, ville enzymet raskt hakke opp stoffet før det kunne utløse den vanedannende glede-responsen i hjernen.
'Immuniserende' mot kokain
Kokain virker ved å heve dopaminnivået i hjernen som deretter resulterer i følelser av belønning og eufori, som utløser en sug etter mer av stoffet.
Dyrene som mottok det konstruerte hudtransplantatet, var i stand til å fjerne injiserte mengder kokain raskere enn kontrolldyr. Hjernen deres hadde også lavere nivåer av dopamin.
Videre kan hudtransplantasjoner av hBChE-produserende celler effektivt redusere hastigheten på dødelige overdoser fra 50 prosent til null når dyrene ble injisert med en høy, potensielt dødelig kokaindose. Når dyrene fikk en dødelig dose, døde alle kontrolldyrene mens ingen av dyrene som fikk den konstruerte huden omkom. Det var som om enzymet produsert av hudtransplantatet hadde immunisert musene mot en overdosering av kokain.
Vi vurderte deretter om hBChE-produserende celler kan beskytte mot utvikling av kokain-søkende. Vi brukte mus som ble opplært til å avsløre preferansen for kokain ved å tilbringe mer tid i et kokainrikt miljø. Under de samme doserings- og treningsprosedyrene oppnådde normale dyr preferanse for kokain, mens vertsdyr med hudtransplantatet ikke viste noen slik preferanse, noe som indikerer hudtransplantasjon av hBChE-celler effektivt blokkerer den kokaininduserte belønningseffekten. På lignende måte forstyrrer hudavledet hBChE effektivt og spesifikt forekomsten av kokain-søkende etter 25 dager med abstinens.
For å teste om denne genterapitilnærmingen vil fungere hos mennesker, vokste vi menneskelig hudlignende vev fra primære hudstamceller som ble genetisk redigert av CRISPR for å tillate hBChE-produksjon.
Vi ble oppfordret til å se at konstruerte humane epidermale celler produserte store mengder hBChE i celler dyrket i laboratoriet og i mus. Dette antyder at konseptet med hudgenterapi kan være effektivt for behandling av kokainmisbruk og overdosering hos mennesker i fremtiden.
Tilpasning av denne tilnærmingen for mennesker kan være en lovende måte å blokkere avhengighet på. Men først må vi ha tilstrekkelig bevis på at det fungerer bra med få bivirkninger. På samme måte kan prosjektering av hudceller med enzymer som forringer alkohol og nikotin være en effektiv strategi for å dempe avhengighet og misbruk av disse to stoffene også.
Denne artikkelen ble opprinnelig publisert på The Conversation.
Qingyao Kong, postdoktor i Institutt for anestesi og kritisk omsorg, University of Chicago
