Rudolph E. Tanzi, direktør for enheten for genetikk og aldring ved Massachusetts General Hospital, professor i nevrologi ved Harvard Medical School og en ruvende skikkelse innen Alzheimers forskning, nekter å spille piano. Ja, han er en sprudlende dedikert musiker som seriøst vurderte en musikalsk karriere før han gikk inn i vitenskap. Han har spilt keyboard med rockebandet Aerosmith og satt fast på “The Tonight Show with Jay Leno.” Han øver hver dag hjemme på sin håndlagde Bösendorfer-konsert.
Fra denne historien
[×] STENGT
Duoene Alzheimers i en tallerken er et gjennombrudd for å teste nye behandlinger
Video: Smithsonian Ingenuity Awards 2015: Rudolph Tanzi og Doo Yeon Kim
Men det gamle pianoet i laboratoriesalongen ved kontoret hans? Ved å beregne Tanzi har den den instrumenterende ekvivalent til en nevrodegenerativ sykdom. "Det høres forferdelig ut, " sier han. “Tinny, balky, out of tune. Jeg vil ikke spille det. ”Vær så snill? Bare noen få barer? "Jeg har mine standarder, " mumler han. "Jeg vil ikke flau over meg selv."
Til slutt setter han seg med et sukk og begynner på jazzklassikeren, '' Round Midnight. '' Alt det oppvarmingshylet og balladen høres fantastisk ut, med elegante harmonier og en ekstra, oppfinnsom grunnlinje. Han går videre til Miles Davis, Billy Joel. Forskere og studenter fra andre steder på gulvet strømmer inn i salongen for å lytte, og når Tanzi er ferdig sprengte de i applaus. Tanzi, som er 57 år, ser glad, guttaktig og kanskje lettet ut. Fra et tatteret piano plukket han magiske sangkaniner.
"Rudy er et slags geni, " sier hans nære samarbeidspartner Doo Yeon Kim, som jobber nede i gangen. Musikalsk, vitenskapelig sier Kim, “Rudy har alltid store ideer, vil alltid prøve nye ting.” Kim, 45, smiler ofte, snakker med en sterk koreansk aksent og virker alltid klar til å bryte ut i løpet. Han anser seg selv som en snill-grisete, flaske-og-beger slags fyr. "Jeg fokuserer på vitenskapen, " sier han. "Rudys rolle er visjonen, min er detaljene."
Parets kontrapuntalisme har vist seg å være en løpsk hit. Tanzi og Kim har tenkt ut et revolusjonerende verktøy for å takle Alzheimers sykdom, verdens ledende årsak til senil demens og en medisinsk krise som vokser stadig større etter hvert som de myldrende trangene av baby boomers svirrer til alderdom. Rapportert sent i fjor for internasjonal anerkjennelse i det prestisjetunge tidsskriftet Nature, den nye teknikken, en innovativ type cellekultur, regnes som den mest overbevisende og nyttige laboratoriemodell som ennå er oppfunnet av den nevrodegenerative sykdommen. Det gir forskere en sjanse til både å spore forløpet av Alzheimers i enestående biokjemisk og genetisk detalj, og til raskt og billig å teste tusenvis av potensielle behandlinger som kan blokkere eller i det minste bremse dens ondartede fremgang. "Det er en fantastisk modell med stort potensiale for å teste ut nye medisiner, " sier Sangram Sisodia, professor og Alzheimers forsker ved University of Chicago. "Det er den gyldne muligheten vi ikke har sett før."
Abonner på Smithsonian magasin nå for bare $ 12
Denne historien er et utvalg fra desemberutgaven av Smithsonian magazine.
KjøpeKallenavnet "Alzheimers i en tallerken, " den nye teknikken inneholder kolonier av genetisk manipulerte menneskelige hjerneceller som vokser i tre dimensjoner i en søt gel. Når dagene går begynner cellene å vise de to mest markante kjennetegnene på Alzheimers sykdom: plaketter og floker. Dannelse rundt og mellom cellene, de mikroskopiske plakkene består av avstøpte proteinfragmenter kalt amyloid-beta og er like tøffe og uhåndterende som nubber i en kalkunburger, mens de lignende stive og bittesmå floker utvikler seg inne i hjernecellene og ser ut som vridde deler av ledningen. Plaketter og floker er de samme diagnosefeilene som den tyske nevrologen Alois Alzheimer observerte for mer enn et århundre siden da han under mikroskopet undersøkte den obduksjonerte hjernen til pasienter som led av sykdommen som bærer navnet hans. Inntil nå hadde forskere imidlertid ikke klart å generere begge elementene av lidelsen i en enkelt laboratoriemodell - ikke i celler som spredte seg i petriskåler, ikke i genetisk konstruerte mus (som bare danner plaketter, ikke floker). "Jeg er veldig entusiastisk, " sier Sam Gandy, direktør for Mount Sinai Center for Cognitive Health i New York. ”Vi kan endelig få viktige funksjoner i den menneskelige patologien som vi ikke har klart å rekapitulere hos mus. Det er et kraftig system. ”
I Tanzi og Kims laboratorium har hjerneceller som vokser i 3-D i en tallerken, gener for familiær Alzheimers sykdom. Hvert av disse mikroskopbildene viser et annet nivå av fokus på en nevronklynge (grønn) og giftig amyloidplakk (gul / oransje). (Dr. Doo Yeon Kim og Dr. Rudolph Tanzi, Massachusetts General Hospital) Gjennombruddarbeidet fungerer som nok et høydepunkt i Tanzis latterlig fruktbare karriere, der han har bidratt til å jakte og isolere nesten alle de viktigste genene som nå er kjent for å være assosiert med Alzheimers sykdom. Utviklingen merker også Kim som en stigende stjerne i et voldsomt konkurransedyktig felt, og fremhever hans overbevisning om at det å forlate sikkerheten og kjennskapen til Sør-Korea for år siden var det riktige tingen å gjøre. “Min kone spøkte den gangen, hvis vi skal til USA, hvorfor ikke Hawaii? Været er mye bedre der enn i Boston, sier Kim. "Men på Harvard føler du at du er i sentrum av alt." Hans kone, Dong Eun Lee, har en god jobb som farmasøyt. Hans datter Helena elsker å være en amerikansk gymnasiestudent, med friheten til å krysse "farmasøyt" og "vitenskapsmann" fra listen over profesjonelle ambisjoner.
Veien til Alzheimers i en tallerken var ofte utslettende, tilbakevendende og potholed av fortvilelse, men til slutt, sier Tanzi, "dataene talte for seg selv, og til og med mine rivaler var imponert." Og for alle Kims påstander om å spille i-dotter til Tanzis poesi, kom et avgjørende konseptuelt sprang ikke fra Rudy men Doo.
"Kom hit, " sier Kim, "var den beste avgjørelsen jeg noensinne har tatt."
**********
Behovet for nye behandlinger er alvorlig. Anslagsvis fem millioner amerikanere er rammet av Alzheimers sykdom, og tallet antas å firedobles de neste 30 årene. De fleste er over 65 år og lider av en sen form av sykdommen, et resultat av flere og fortsatt mystiske slynger og fornærmelser som tar flere tiår å ta ned hjernen; men en liten andel, omtrent 5 prosent, er ofre for arvelig Alzheimers sykdom, og har en av flere sjeldne genetiske mutasjoner som kan forårsake demens etter 50 år eller enda yngre - den typen personlig apokalyps som vakkert skildres av Julianne Moore i filmen Still Alice . De direkte kostnadene ved å ta vare på den nasjonale demensbyrden er enorme, rundt 225 milliarder dollar i året i dag og anslås å treffe en billion dollar årlig innen 2050. Alikevel kan ikke Alzheimers pasienter gjøre det uten forsiktighet: Sykdommen utvikler seg fra de tidlige stadiene av kronisk glemsomhet, gjenta spørsmål, miste ting og bli engstelig og irritabel, til eskalerende inkompetanse ved hverdagslige oppgaver som å kjøre eller finne veien hjem, kanskje bli paranoid, rammet av vrangforestillinger som dine kjære stjeler fra eller jukser deg, til å trenge hjelp til å bade, pleie, gå på toalettet eller spise. "Det tar i gjennomsnitt åtte til ti år, men til slutt er pasienten i vegetativ tilstand, ikke i stand til å gå eller snakke, " sier R. Scott Turner, direktør for Memory Disorders Program ved Georgetown University.
"Hvis vi ikke gjør noe med dette, vil det ødelegge oss, " sier Anne B. Young, tidligere sjef for nevrologi ved Mass General, "og de som ikke får Alzheimers sykdom, vil bli påvirket like mye som de som gjør det. ”
**********
Paradoksalt eller passende er Tanzi kjent blant sine jevnaldrende for sitt eksepsjonelle minne. "Rudy's har et av de mest detaljorienterte minnene jeg noensinne har kjent, " sier Wilma Wasco, en neurogenetiker ved Harvard. "Han kan huske papirer han leste for 25 år siden, hvem forfatterne var, hva de fant, hva fotnotaene sa - som egentlig ikke er typisk." Tanzi finslipte sine retensive ferdigheter i barndommen, mens han jobbet for foreldrenes medisinske transkripsjonstjeneste i Cranston, Rhode Island. "Jeg vil huske alle disse medisinske begrepene, " sier han. "Det var det som interesserte meg for medisin og vitenskap."
Han ble også forelsket i musikk. "Som 9-åring begynte jeg å spille trekkspill, som en god italiensk gutt, " sier han. Han forbedret seg raskt. Faren kjøpte ham et større trekkspill. Et år eller to senere spurte faren: Så du fortsatt liker trekkspillet? Ja, sa unge Rudy. “Så spurte han, hva tror du, skal jeg skaffe deg en ape og en kopp til å følge med på det?” Ved farens stolpe forgrenet Rudy seg til andre tastaturer og til jazz. Han tok opp piano og mestret Hammond-orgelet, som er en elektronisk versjon av et rørorgel og veldig vanskelig å spille. "Det er veldig rart å høre noen så bra som han er på Hammond-orgelet, " sier Joe Perry, hovedgitaristen i Aerosmith. “Jeg elsker å sitte fast med ham. Han inspirerer meg til å prøve nye ting på gitaren. ”
Tanzi, som har spilt inn med Aerosmith, ledsager bandets ledende gitarist Joe Perry på en veldedighetskonsert i 2012. (Høflighet Rudolph Tanzi) Ved University of Rochester sikret Tanzi bachelorgrader i både mikrobiologi og historie, og skrev sin historieoppgave om Franz Mesmer, en tysk lege fra 1700-tallet som fremmet ideen om ”dyremagnetisme” og som vi stammer fra ordet betennende. Tanzi forblir fascinert - hypnotisert? - av alternative måter å tolke virkeligheten på. Han leser regelmessig de mystiske verkene til Carlos Castaneda. Han mediterer, praktiserer klarsynt drømming og samarbeider med den nye tids superstjernen Deepak Chopra. De har skrevet to bøker som blander populærvitenskap og selvhjelp - Superhjernen og de nettopp publiserte supergenene - og de reiser verden rundt som et team og snakker om bevissthetens natur. "Vi viser hund og ponni sammen, " sier Chopra. ”Han er en veldig reflekterende tenker, og mer åpen enn de fleste forskere for helhetlige ideer. Vi har blitt venner. ”Likevel gjør ingen feil. Når det gjelder hans forskning, sier Chopra, “Rudy er veldig nøye og veldig forsiktig på språket sitt. Han er en ekstremt ambisiøs vitenskapsmann. ”Av Tanzis mange sysler, sier Chopra, “ vitenskap er hans første kjærlighet. ”
Supergener
Forfatterne av New York Times-bestselgeren "Super Brain" presenterer en dristig ny forståelse av genene våre og hvordan enkle livsstilsendringer kan øke genetisk aktivitet. Hoppet til "radikal velvære" er et løfte som venter på å bli oppfylt.
KjøpeSom hovedfagsstudent ved Harvard Medical School jobbet Tanzi sammen med genetikeren James Gusella (“en av mine helter, ” sier Tanzi), og i 1983 fikk teamet deres internasjonal anerkjennelse for å bli de første forskerne noensinne som fant den omtrentlige genetiske adressen til en sykdomstrekk ved å fiske tilfeldig gjennom den forvirrende megalopolis av menneskets genom med merkede biter av DNA. Ved å bruke en tilnærming som siden har blitt standard blant genmappers, festet Gusella, Tanzi og deres kolleger kilden til Huntingtons sykdom, den arvelige nevrodegenerative forstyrrelsen som drepte folkesanger Woody Guthrie, til et sted på kromosom 4, av de 23 parene av kromosomer. som utgjør det menneskelige genom og at nesten alle menneskelige celler foldes sammen.
Fra den tunge karrieren som avsparket, vendte Tanzi sine kartografiske talenter til dekryptering av kromosom 21, som, når det er arvelig i tre eksemplarer, forårsaker Downs syndrom. Når han lærte at mennesker med Down ofte ender med å få Alzheimers sykdom, innså Tanzi at han hadde funnet sitt livs kall. Han ville søke etter de genetiske røttene til Alzheimers, og begynne med den pirrende koblingen til kromosom 21. Han giftet seg med en endodontist, de skilte seg, han giftet seg med en nevrovitenskapsmann som het Dora Kovacs, hans nåværende kone. De har en datter, Lyla, som går i andre klasse. Hver helg lager han pannekaker. En gang, når Lyla hadde en ørebetennelse, gjorde han henne til en pannekake formet som et øre.
Siden slutten av 1980-tallet har Tanzi, kollegene og rivalene hans identifisert tre forskjellige gener som, når de arves i mutant form, uunngåelig resulterer i en tidlig versjon av Alzheimers sykdom. (En av dem er faktisk lokalisert på kromosom 21, og det er grunnen til at pasienter med Downs syndrom regelmessig også ender med en Alzheimers defekt.) Ingen av mutasjonene som er funnet på de tre genene, er direkte involvert i den vanlige Alzheimers alderdom, men fordi hjernen til pasienter viser en lignende mosaikk av mikroskopiske avvik uansett når sykdommen rammer, mener forskere at pasienter som har arvet den familiære formen av sykdommen, inneholder ledetråder som er relevante for alle.
Ved å se på det, sier forskere, forstyrrer de genetiske mutasjonene hjernens evne til å håndtere daglig handel og prosessering av essensielle proteiner. Som et resultat, overskytende mengder av amyloid-beta-proteinet, som hjernen vanligvis bruker for å beskytte seg selv - kanskje mot bakteriell infeksjon, antyder Tanzis forskning - blir ikke skyllet bort eller resirkulert, men i stedet gummi sammen til plakk rundt hjerneceller. Et annet protein, kalt tau, blir også useriøst og vrir seg opp i floker inne i nevronene. Dendritiske forbindelser mellom nevroner visner, tanke på kortslutning. Skadede hjerneceller blusser opp og kollapser deretter, som små, døende soler. Hjernen krymper med 20, 30 prosent. Selvet følger etter.
Men hvordan kommer proteinbehandlingen riktig i gang? Er plakettene de verste lovbryterne, eller er de en distraksjon fra den virkelige skurken, flokene eller noe annet helt? Enda viktigere, hvordan kan prosessen stoppes? For å svare på det, trengte forskere en god laboratorimimikk av sykdommen, og selv med de tre sykdomsgenene i hånden, hadde de det fortsatt ikke.
**********
Som en student i cellebiologi ved Korea Advanced Institute of Science and Technology, blant landets mest konkurransedyktige universiteter, ble Doo Yeon Kim fascinert av nevroner. "De er veldig kompliserte og veldig forskjellige fra andre celler i kroppen, " sier han. “Jeg tenkte, jeg skal gjøre grunnleggende cellebiologi på nevroner for å forstå deres oppførsel. Jeg skal se på nevrodegenerativ sykdom for å forstå hvordan de dør. ”Sør-Korea hadde få nevrovitenskapsmenn å jobbe under, men Kim plugget bort på egen hånd. Gjennom datamaskinanalyse identifiserte han et gen som han trodde kunne spille en rolle i Alzheimers. "Noen sa til meg, ja, det er et gen som Rudy Tanzi studerer akkurat nå, " sier Kim. ”Rudy var veldig populær i Sør-Korea, en virkelig stjerne. Jeg tenkte at jeg kanskje skulle prøve å jobbe med ham. ”Kim sendte Tanzi en e-post og ba om stilling i laboratoriet hans. Kim hadde ikke mye håp. Han regnet med at en fyr som Tanzi ble bombardert av anledninger og cv. "Jeg trodde ikke jeg skulle høre fra ham, " sier Kim. ”Han kom tilbake til meg på en dag. Han sa, jeg synes du ser bra ut. ”
**********
Tanzi ønsket virkelig en bedre modell for å forstå Alzheimers. Han ønsket også bevis for sin hypotese om at overflødig amyloid-beta var kjernen i sykdommen: at det ikke bare forårsaket plakk, men ved å hjelpe til med å gjøre tau-protein råttent, berørte det også floker. Se Hoon Choi, en postdoktor i Tanzis laboratorium den gangen, husket et møte da Tanzi jokulært sa: Ville det ikke være fint å vise at amyloidsekresjon forårsaker taupatologi? "Rudy lager mange vitser, " sier Choi, "men det er mat vi kan spise."
Kim ønsket å prøve seg på modellering av Alzheimers. Han, Choi og Tanzi diskuterte mulige tilnærminger. De bestemte seg for å bruke menneskelige nevroner, en risikabel tilnærming: Slike celler overlever sjelden i petriskåler i den nødvendige langdistansen. Heldigvis ville en annen ung forsker fra Sør-Korea, Young Hye Kim (ikke noe forhold til Doo), bli med på laboratoriet i to år og hadde en garantert jobb å vende tilbake til: Hun hadde råd til å fokusere på prosjektet uten å frykte for sin profesjonelle fremtid skulle det bevise en flopp.
Forskerne startet med menneskelige nevroner avledet fra stamceller, spredte dem i enkeltlag i kulturretter og badet dem i næringspakket væske. Deretter brukte de spesialdesignede virus for å levere mutante kopier av to forskjellige familiære Alzheimers gener i hver celle. Nevronene trivdes. De vokste til pålitelige cellelinjer. Veldig fint. Men tiden gikk, og cellene gjorde ikke noe. Ingen tegn til plaketter. Ikke et spor av floke. "Jeg kunne fortelle at Young ble veldig deprimert, " sier Kim. "Jeg vil foreslå noe, ville hun sagt: Hvorfor bry deg? Det vil ikke gjøre noen forskjell. "
Det var da Kim hadde en brainstorm, hvis du vil. Kanskje problemet var det flytende mediet, tenkte han. Kanskje behovet for å endre det hver tredje dag endte opp med å vaske bort tvilsomme proteiner cellene kan utskilles før proteinene hadde en sjanse til å feste seg sammen til plakk. "Doo gjorde en veldig enkel observasjon, " sier Tanzi. “Hjernen er ikke laget av væske. Det er en gel. ”Forskerne flyttet cellene fra fat til små brønner fylt med gel. De fiklet med parametere. Cellene så lykkeligere ut enn noen gang, og dannet fjærlige dendritter som pulserte med målbare elektriske signaler. Seks uker gikk, og forskerne fikk et eget støkk.
Der, gjennom det konfokale mikroskopet, et umiskjennelig bilde: Cellene hadde dannet plaketter. "Jeg kunne ikke tro det jeg så, " sier Tanzi. De var klare til å publisere et papir om deres in vitro trylleforming av plaketter. Det gikk to uker til. Young Hye sjekket cellene, tok prøver av proteinmatriser. "Hun ropte spent til meg, " sier Kim. “Det var første og siste gang hun brukte fornavnet mitt.” Doo! Kom fort! Det er floker av tau! “Det var en av de sjeldne ahaene! øyeblikk i vitenskapen, sier Tanzi.
Nok en triumf fulgte snart. Forskerne viste at hvis de blokkerte amyloid-beta-produksjon med antistoffer, klarte ikke bare cellene å danne plakk, de dannet heller ikke floker. "De har validert på en best mulig måte ideen om at amyloid abnormalitet driver Alzheimers sykdom, " sa Dennis Selkoe, en annen Alzheimers forsker ved Harvard Medical School.
Det vi trenger, mener Tanzi og andre, er medisiner som kan modulere amyloid-beta-utgang. Ikke blokker det helt, sier Tanzi. "Det er som kolesterol, " sier han. "Du vil bare ringe det ned." Vi trenger tilsvarende statiner, sier han - medisiner for å hemme plakk i hjernen, akkurat som statiner hjelper til med å fjerne plakk fra blodårene dine. Tanzi samarbeider nå med Cure Alzheimers Fund om et initiativ som vil screene praktisk talt alle FDA-godkjente medikamenter der ute. "Enten det er for astma eller ryggsmerter, kan vi se om det fungerer i systemet vårt mot plakk og floker, " sier han. "Det er ti ganger raskere og hundre ganger billigere enn å gjøre de samme testene på mus."
**********
Alzheimers i en tallerken er fremdeles ny og har ennå ikke markert seg i behandlingen. I mellomtiden, for de som søker råd om hvordan de skal holde hjernen unge, er Tanzi og andre enige om disse trinnene: Få masse fysisk trening. Sov syv eller åtte timer om natten. "Det er under dyp, langsombølget søvn at hjernen renser bort søppel, " sier Tanzi. Spis et sunt kosthold i middelhavsstil. Og fortsett å lære, fortsett å bygge opp det Tanzi kaller "synaptisk reserve." Det er aldri for sent å lære piano. Du trenger ikke en Bösendorfer. Enhver klunker vil gjøre det.
