En bunion, du kan ha ulykken å vite, er en benvekst som dannes ved bunnen av stortåen. Når det støtet begynner å irritere resten av foten, må den gå.
Relatert innhold
- USAs Heroin overdose rate nesten firedobler
- Stater med medisinsk marihuana har færre smertestillende dødsfall
- Black Mamba Venom slår Morfin som smertestillende
Vinkende ville være den riktige reaksjonen her. På smerteskalaen sammenlignes ikke en bunionektomi med å ha saget en lem; Det er heller ikke spesielt medisinsk risikabelt. Men siden det "innebærer å barbere av ekstra bein og kutte stortåen i to og feste den sammen igjen, " sier David Soergel, medisinsk sjef for legemiddelfirmaet Trevena Inc, "det er faktisk en veldig smertefull kirurgi." Det er verdig verdig kvalitet gjør det til den perfekte operasjonen for å teste banebrytende nye smertestillende midler - for eksempel Oliceridine, Trevenas nyeste og mest lovende opioidforbindelse.
I mer enn 200 år har legene beroliget pasientenes smerter med morfin, stoffet isolert fra opiumsvalmuen og oppkalt etter Morpheus, den greske drømmenes gud. Og morfin har generelt levd opp til sitt rykte som et effektivt smertestillende middel. Men på grunn av hvordan det fungerer på sentralnervesystemet, har morfin også en rekke beryktede bivirkninger, fra kvalme til livstruende luftveisdepresjon til avhengighet. Så i 2014 var Soergel og teamet hans på jakt etter et tryggere - og mer effektivt - smertestillende middel. Håpet var at Oliceridine kunne gi lik eller bedre smertelindring enn morfin, samtidig som de ekle bivirkningene ble redusert.
I studien fikk 330 bunionektomipasienter enten oliceridin, morfin eller placebo etter operasjonen. De som fikk et medikament rapporterte smertelindring i løpet av minutter (i motsetning til timer for de fattige sjelene som bare hadde fått placebo). Men mens pasienter som fikk 4 mg morfin rapporterte at det tok omtrent en halv time for dem å føle noen lettelse, rapporterte de som fikk 4 mg Oliceridin i gjennomsnitt bare to minutter. Oliceridine, som ble designet for å dra nytte av forskernes nye forståelse av den underliggende nevrovitenskapen til opioider, viste seg til slutt å være omtrent tre ganger så kraftig smertestillende som morfin. Enda bedre, fagfellevurderte studier viste at det var langt mindre sannsynlig å forårsake farlige bivirkninger.
Resultatet "kan være et betydelig fremskritt i opioidfarmoterapi, " rapporterte Soergel og kollegene i tidsskriftet PAIN i juni samme år. De utvidet medikamentets potensiale i sammendraget av en annen studie, presentert i oktober 2016 på det årlige møtet til American Society of Anesthesiologists. "Denne nye handlingsmekanismen kan føre til ... rask, effektiv smertestillende med forbedret sikkerhet og toleranse, " skrev teamet.
I dag er Oliceridine den eneste opioidforbindelsen i sitt slag som er testet på mennesker. Det er nå i kliniske fase III-studier, med resultater som forventes tidlig i 2017; Hvis alt går bra, kan det bringes på markedet i løpet av de neste årene, ifølge Trevena-medgründer Jonathan Violin. Medisinets potensiale er stort. Oliceridin - og andre forbindelser som det - kan være den første av en rekke medisiner med all kraftig smertelindring av morfin, men langt færre ødeleggende bivirkninger. Og de har alle blitt muliggjort av vår nye forståelse av nevrovitenskapen bak disse forbindelsene. "Dette kan være det første i det du kanskje tenker på som en ny klasse av opioider, " sier Violin.
Og sannheten er at det handler om tid.
Et tablett med Vicodin, en av de mange reseptbelagte opioider som finnes på markedet i dag. (Norma Jean Gargasz / Alamy) En revolusjon på vent
Det er få elementer av medisin som ikke har kommet frem siden 1800-tallet. I dag jobber leger i antiseptiske operasjonsrom og bruker antibiotika for å bekjempe infeksjon, snarere enn bensager for fjerning av gangrenøse lemmer. Moderne anestesi er en sofistikert medisinsk sammenkok, sammenlignet med kloroform på en fille eller et skudd med whisky. Men når det gjelder behandling av sterke smerter, er vi fortsatt avhengige av det samme stoffet vi har brukt siden minst 3400 fvt: opium.
Det er en grunn til at vi har vært så lojale mot denne blomsten: Den fungerer. Siden antikken har mennesker utnyttet kraften til opiumsvalmuen for å lette smerter, behandle sykdommer og generere eufori. Den sumeriske sivilisasjonen kjente valmuen som hul gil, eller "gledeplante" for mer enn 5000 år siden; det er visuelle antydninger til valmuen i greske gjenstander som strekker seg tilbake til 1500 f.Kr. romerske leger i det første og andre århundre CE anbefalte opium blandet med vin før amputasjonen av lemmer. I 1784 registrerte den britiske kirurgen James Moore den første kjente bruken av opium for å lette smerter etter operasjonen.
I 1805 forandret den tyske farmasøyten Friedrich Serturner spillet ved å isolere morfin fra opium. Andre utviklinger i det århundret ville utvide den suksessen, og forbedre leveransen og destillasjonen av denne potente forbindelsen. I 1850-årene tillot utviklingen av den hypodermiske sprøyten at eksakte doser av morfin ble levert direkte i pasientens blodomløp, noe som ville være nøkkelen for amputasjoner på feltsykehus under den amerikanske borgerkrigen. På 1890-tallet ble morfin utvidet til en rekke morfinlignende medisiner kjent som opioider.
Samlet har denne pakken med medisiner - som i dag er tilgjengelig som piller, injeksjoner, lollipops og plaster - revolusjonert behandlingen av smerte. Men lettelsen de gir er ikke uten kostnader. Morfin skulle også vise seg å ha en mørk side. Selv på 1800-tallet var angivelig avhengighet blant soldater utbredt nok til å tjene monikeren "soldatens sykdom."
I dag er morfinavhengighet Amerikas sykdom. I USA har overskrivning og misbruk av opioidmedisiner ført til en økende avhengighetskrise. Siden 1999 har antall dødelige opioid-overdoser i USA firedoblet seg. Så har antall resepter skrevet for opioid smerte medisiner. I følge Debra Houry, direktør for National Center for Injury Prevention and Control at CDC, ble 249 millioner opioidresepter skrevet i 2013 - nok til at hver amerikansk voksen hadde sin egen flaske. Og mange som blir avhengige av disse medisinene går videre til et billigere og farligere medisin på svartemarkedet: heroin.
På 1890-tallet begynte Bayer-legemidler å markedsføre heroin - som lages ved å bruke den kjemiske prosessen med acetylering på morfin - som et visstnok kraftigere og mindre vanedannende alternativ til morfin. Heroin skulle vise seg å være omtrent to til fire ganger kraftigere enn morfin, men hevder at det var mindre vanedannende ville vise seg ubegrunnet på dramatisk måte. I 2015 estimerte American Society of Addiction Medicine nesten 600 000 amerikanere som var avhengige av heroin. I følge kirurggeneralens rapport om avhengighet som ble utgitt i november, døde mer enn 28 000 amerikanere av bruk av reseptbelagte opioider eller heroin i 2014.
Hva kan gjøres med denne epidemien til svært vanedannende, ofte dødelige smertestillende? Det åpenbare svaret, kan du tenke, ville være å grøfte opioider. Problemet er at det bare er så mye smerter en pasient kan forventes å ha, og så langt har det bare vært opioider som er tilgjengelige for å lindre den.
Men det kan være i ferd med å endre seg. Ny forskning på de underliggende molekylære mekanismene til opioider har gjort funnene av nye forbindelser mulig som bare muliggjør lindring av smerte uten noen av de verste bivirkningene av tradisjonelle opioider. (Vitenskapsskribenten Bethany Brookshire skrev nylig om noen av disse nye forbindelsene til Science News .) Hvis denne forskningen bærer frukt, kan morfin snart gå som 1800-tallets bein sag - noe som gjør det mulig for en revolusjon av nye medisiner som ikke forårsaker fysisk avhengighet, og som det er umulig å overdosere på. Legemidler som risikoen for avhengighet vil være ubetydelig, eller til og med forsvinne helt.
Hvis de panorerer.
Laura Bohn i laboratoriet sitt ved Scripps Research Institute. (Jeremy Pyle / TSRI Outreach) Den doble døren
Tradisjonelle opioider - inkludert morfin, det kraftige syntetiske fentanyl og Vicodin du får fra tannlegen - fungerer alle ved å binde seg til opioidreseptorer i nervesystemet. Disse reseptorene kommer i tre smaker: mu, delta og kappa. Det er ved mu-opioidreseptoren at opioider arbeider med sin magi, og aktiverer en kaskade av cellulær signalering som utløser deres smertelindrende effekter. På språket for nevrovitenskap er opioider mu-reseptor "agonister", i motsetning til "antagonister", som er forbindelser som binder seg til en reseptor og blokkerer den, og forhindrer cellulær signalering. Når en opioid binder seg med mu-opioidreseptoren, reduserer den til slutt volumet på nervene som kommuniserer smerte. Dette er selvfølgelig den ønskede effekten.
Dessverre er det ikke alt det gjør. Opioider frigjør også nevrotransmitteren dopamin, som forårsaker eufori og kan føre til avhengighet. Disse forbindelsene hemmer også nerveceller fra å skyte mer generelt, inkludert i deler av hjernen som regulerer pust - noe som kan være farlig. Ta for mye av en opioid og du slutter å puste og dø; det er hva det er å overdosere. CDC anslår at 91 amerikanere dør hver dag av en overdosering med opioider. Bivirkningene fortsetter, fra forstoppelse til kvalme til den raske utviklingen av toleranse, slik at det trengs stadig høyere doser for den samme effekten.
I lang tid trodde man at dette bare var pakkeløsningen. For å oppnå lindring fra smerter, måtte du leve med bivirkningene, siden de var et resultat av signal fra mu-opioidreseptorer. Så kom Laura Bohn, som satte grunnlaget for en ny vitenskap om smertelindring.
I 1999 var Bohn postdoktor i Marc Caron-lab ved Duke University og studerte hvordan opioidreseptoren fungerte hos mus. Dette var grunnleggende forskning på den tiden - det vil si at det ikke ble foretatt som en del av en plan for å utvikle nye smertestillende medikamenter. Snarere, sier hun, var det den slags vitenskap for vitenskapens skyld som får øye på kutt i budsjettet. "Du husker fra 1980-tallet, alle politikerne ville sagt: 'Å sette en mus på en kokeplate, hvordan kan dette hjelpe?', Sier Bohn, som nå er farmakolog ved Scripps Research Institute i Jupiter, Florida. "Vel, det er slik det hjelper."
På det tidspunktet visste forskere at det var to proteiner som var involvert i opioidreseptor-signalering: G-proteinet, og et annet kalt beta-arrestin. For å utforske funksjonen til beta-arrestin, tok Bohn en gruppe beta-arrestin “knockout” mus - dyr som var blitt manipulert genetisk slik at kroppene deres ikke inneholdt beta-arrestin - og ga dem morfin sammen med en kontrollgruppe av vanlige mus. Det var vel kjent hvordan mus reagerte på morfin, så enhver annen respons i knockout-musene ville gi ledetråder til rollen som beta-arrestin.
Når du gir dem morfin, pleier normale mus å løpe rundt i tilsynelatende glede. Knockout-musene gjorde det ikke. "Da vi begynte å behandle dyrene med morfin, var det bare tydelig forskjellen mellom de ville typene og de som manglet beta-arrestin, " sier Bohn. "Åpenbart til det punktet hvor et seks år gammelt barn gikk inn i laboratoriet og sa: 'musene er forskjellige fra de andre musene.'" Senere forskning viste enda mer lovende tegn: knockout-musene viste mindre forstoppelse og respirasjonsdepresjon når gitt morfin, og morfin viste seg å være kraftigere til å lindre smerter.
Plutselig så det ut til at hypotesen om tosvinget ikke nødvendigvis var sann. Effektene av opioider, virket det, behøvde ikke å være en pakkeløsning - du kunne spinne av noen ønskede effekter og forlate andre. Som Trevenas Violin uttrykker det: "I mangel av beta-arrestin var morfin et bedre stoff."
Det viktigste funnet var at opioide "reseptorer ikke er av / på-brytere, " forklarer Bohn. "Det er ikke 'lås og nøkkel', der nøkkelen går inn og snur låsen og den bare åpnes." I stedet er reseptoren som en dobbel hageport som kan åpne på to stier, G-protein og beta-arrestin baner. Bruk morfin til å låse opp porten, og den svinger opp som en enhet på begge stier. Endre selve porten slik at beta-arrestinsiden forble låst - som i Bohns knockout-mus - og du kunne åpne for bare G-proteinbanen og høste de avgjørende fordelene med morfin med færre bivirkninger.
Det kan ikke alltid være tilfelle, sier Bohn, at bivirkninger og ønskede effekter blir delt pent inn i beta-arrestin og G-protein signalering ved hver reseptor. Men "dette er ting vi må lære, " sier hun, "det ringer oss tilbake til grunnleggende forskning og virkelig forstå fysiologien."
Problemet er at du ikke kan endre selve mu-reseptorporten hos mennesker; som vil kreve genetisk manipulasjon før fødselen. Det som trengtes, var derfor et annet sett med nøkler: Nye medisiner, G-protein “partisk-agonister”, som bare ville åpne G-proteinsiden av porten, og forlate Pandoras eske med skadelige bivirkninger trygt låst. I 2004 begynte Bohn å lete etter disse nøklene; hun ble sammen med 2008 av folkene på Trevena. "De tok dette mot en medikamentutviklingsbane, og jeg tok det mot en akademisk vei, " sier Bohn. "Jeg tror vi alle slags kommer rundt og ser at ja, det er noen løfter om dette."
En misvisende reklame for Vicodin, publisert i 1992. (North Carolina Medical Journal, bind 53) The New Morphine (s)
Når det gjelder å komme på markedet og inn i pasientens resepter, er Oliceridine for tiden sprang og grenser foran konkurrentene. Men det er ikke det eneste stoffet som viser løfte. En annen forbindelse, kjent som PZM21, ser ut til å deprimere respirasjon - noe som betyr å bremse eller hindre pust - i mindre grad enn til og med Oliceridine i gnagere, ifølge arbeid publisert i tidsskriftet Nature i september. Det er også indikasjoner på at det kan være mindre givende, dvs. mindre vanedannende enn tradisjonelle opioider.
I likhet med Oliceridine er PZM21 en partisk-agonist opioidforbindelse, men den har en annen kjemisk struktur. Forskere er fremdeles uklare hva med den forskjellen i struktur som står for de forskjellige effektene av de to forbindelsene, ifølge farmakolog Brian Shoichet ved University of California i San Francisco, en av forfatterne av Nature- studien. "Bortsett fra klinisk bruk, er PZM21, [Oliceridine] og andre verktøymolekyler som kan hjelpe oss å forstå avhengighetsbiologien, " sier han. "Sammen med riktig farmakologi, kan det virkelig utvide mulighetene våre for å oppdage helt nye molekyler som gir veldig nye biologiske effekter."
Andre undersøkelseslinjer går utover Bohns partiske-agonistiske tilnærming. Ved University of Maryland School of Pharmacy har forsker Andrew Coop brukt mer enn et tiår på å jobbe med et syntetisk opioid kalt UMB425, og har nøyaktig den motsatte tilnærmingen fra forskere som jobber med partiske agonister som Oliceridine og PZM21. Heller enn å designe et medikament som er mer og mer selektivt for å treffe en bestemt vei, spør han, "hva med å gå den andre veien og treffe et andre mål som modulerer det?" Denne tilnærmingen - bruker ett medikament for å treffe flere reseptorer - er kjent som polyfarmakologi. Resultatet er et medikament som, i det minste i gnagere, lindrer smerter bedre enn morfin med mindre utvikling av toleranse.
Og det er bare toppen av smertestillende revolusjonen. Et annet eksempel på polyfarmakologiske tilnærmingen er arbeidet til Stephen Husbands, en medisinsk kjemiker ved Bath University. Forbindelsen hans, BU08028, er strukturelt lik buprenorfin, et medikament som brukes til å behandle lidelser på opioidbruk. Det virker både på mu-opioidreseptoren og nociceptinreseptoren, som er relatert til opioidreseptorene. Hos aper viste ektemenn BU08028 lindrer smerter uten å forårsake avhengighet, avhengighet eller pustedepress.
Nye smertestillende medikamenter kan bare være begynnelsen. Mange reseptorer i hjernen - inkludert dopamin-, serotonin- og cannabinoidreseptorene - kan også målrettes ved bruk av den partiske-agonistiske tilnærmingen, og kanskje gi bedre antidepressiva eller andre medikamenter. Trevena studerer allerede en forbindelse som fungerer som en partisk-agonist ved delta-opioidreseptoren som mulig medisin mot hodepine, ifølge Violin. Tidligere medisiner som målrettet mot delta-reseptoren forårsaket anfall, men Trevenas forbindelse gjør det ikke (teorien er at anfallene var forårsaket av beta-arrestin-signalering).
Coop, som håper å teste UMB425 i primater og en dag hos mennesker, sier alt at konkurranse er en god ting. "Det er bra å ha alle disse forskjellige mekanismene fremover, " sier han. "Det øker sjansene våre for at en av disse faktisk kan klare det."
En dose med forsiktighet
Potensialet for disse neste generasjons opioider er stort. Men i medikamentutvikling er ingenting garantert. Oliceridin kan ramme noe uforutsett problem i kliniske studier; UMB425 kan være for avhengighetsskapende eller for giftig hos mennesker. En kjemiker fra det svarte markedet kunne syntetisere en av disse nye forbindelsene og forårsake et regulerende tilbakeslag. (Det er ingen abstrakt bekymring: I fjor kunngjorde DEA midlertidig sin intensjon om å plassere de aktive komponentene i Kratom-anlegget i det restriktive skjema I, etter rapporter om personer som bruker anlegget til å behandle smerte eller opioidavhengighet. Det kan hindre forskning på mitragynin pseudoindoxyl, et annet lovende nytt opioid basert på forbindelser som finnes i Kratom.)
Gitt noen tvilsomme bransjelover om avhengighet og smertemedisiner i det siste, er Bohn spesielt på vakt for å kreve for mye, for snart. "Jeg er veldig konservativ på dette fordi jeg tror vi må være veldig forsiktige med ikke å gjenta fortidens problemer og overselge et opiat og si at det ikke vil være vanedannende - som visse selskaper gjorde, " sier hun. Hennes filosofi fremover er å anta at alle disse stoffene vil ha en viss risiko for avhengighet, og å behandle dem med forsiktighet. Selv om avhengighet fortsatt er en fare, vil medisiner som eliminerer andre bivirkninger fortsatt representere et stort skritt fremover.
Likevel reiser Bohns tilnærming seg et avgjørende spørsmål: Kan avhengighet noen gang bli fullstendig dempet - eller vil smertestillende alltid ha risikoen for mørke konsekvenser? Avkobling av de to virker absolutt vitenskapelig mulig, sier Coop, gitt de nåværende modellene for partisk-agonisme og polyfarmakologi. Men avhengighet er et mangesidig utyr, og det kan alltid være nye komponenter som ennå ikke er forstått. Det kan ikke være noen magisk kule, innrømmer Coop. "Det har vært flere falske daggry med hensyn til å skille det ønskede fra de uønskede effektene av opioider, " sier han, "og de nåværende tilnærmingene kan igjen ikke oversettes til å behandle mennesker på klinikken."
Litt spenning er garantert, med andre ord, men ikke send morfin til salen av medisinske nysgjerrigheter ennå. "Jeg tror vi bør gå forsiktig, men også innse den enorme muligheten, " sier Bohn. "Dette er en reell mulighet innen farmasøytisk utvikling."
Redaktørens notat, 16. januar 2017: På grunn av en redigeringsfeil ble billedtekst opprinnelig opplyst at Vicodin-reklamen som ble vist i North Carolina Medical Journal, ble publisert i 1940. Faktisk begynte tidsskriftet å publisere det året.
