Ketamin fører noe av et dobbeltliv, og strekker seg over grensen mellom medisinsk vitenskap og partikon. Siden oppfinnelsen på begynnelsen av 1960-tallet, har ketamin hatt en rolig tilværelse som veterinær og pediatrisk anestesi gitt i høye doser. Men i et andre, villere liv, ble ketamins effekter i lavere doser - en dyp følelse av dissosiasjon fra selv og kropp - en ulovlig favoritt blant psykedeliske entusiaster. Den banebrytende nevrovitenskapsmannen John Lilly, som berømt forsøkte å lette kommunikasjonen mellom mennesker og delfiner, brukte stoffet på slutten av 1970-tallet under eksperimenter i sensoriske deprivasjonstanker. På 1990-tallet hadde stoffet kommet seg til dansegulvet som "spesiell K."
Mer nylig har ketamin inntatt en tredje, helt uventet rolle. Siden begynnelsen av 2000-tallet har stoffet blitt studert som et unikt kraftig medisin for behandling av alvorlig depresjon og tvangslidelser (OCD). Når det gis som en intravenøs infusjon, kan ketamin løfte symptomer på depresjon og OCD fra pasienter som ikke svarer på vanlige antidepressiva som Prozac og til og med motstår behandlinger som elektrokonvulsiv terapi (ECT).
Hvordan ketamin gir antidepressiva er imidlertid uklart. Antidepressiva som Prozac er Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRI) som øker nivået av nevrotransmitteren serotonin i hjernen, som antas å øke humøret. Ketamins viktigste virkningsmekanisme for å produsere dissosiative bedøvelseseffekter avhenger derimot av en annen nevrotransmitter, glutamat.
"Den rådende hypotesen for ketamins antidepressive effekt er at den blokkerer en reseptor (eller dockingport) for glutamat, " sier Carolyn Rodriguez, professor i psykiatri ved Stanford som har utført noe av den banebrytende forskningen på ketamin som en OCD-behandling.
Ny forskning antyder imidlertid at ketamins innflytelse på glutamatreseptorer, og spesifikt NMDA-reseptoren, kanskje ikke er den eneste årsaken til dens antidepressive effekter. I følge en fersk studie i American Journal of Psychiatry av Rodriguez og hennes kolleger fra Stanford, kan ketamin også aktivere et tredje system i hjernen: opioidreseptorer.
Ketamin er kjent for å binde svakt til mu opioidreseptoren, og fungerer som en agonist for å produsere en fysiologisk respons på samme sted i hjernen der narkotika som morfin utøver sin innflytelse. Det er også kjent at opioider kan ha antidepressive effekter, sier Alan Schatzberg, professor i psykiatri ved Stanford og medforfatter av den nye studien.
Det ga aldri mening for Schatzberg at ketamins antidepressiva effekter var et resultat av å blokkere glutamatreseptorene, ettersom forsøk på å bruke andre glutamatblokkerende medisiner som antidepressiva stort sett har mislyktes. Stanford-psykiateren, som har brukt karrieren sin på å studere depresjon, lurte på om forskere ubevisst aktiverte opioidreseptorer med ketamin.
"Du kan teste dette ved å bruke en antagonist fra opioidsystemet for å se om du blokkerte effekten hos mennesker som reagerer på ketamin, " sier han. "Og det var det vi gjorde."
Forskerne vervet 12 personer med behandlingsresistent depresjon og ga dem enten en infusjon av ketamin forut av en placebo, eller ketamin forut av en dose naltrexon, en opioidreseptorblokker. Av disse svarte syv personer på ketaminet med placebo, "og det var veldig dramatisk, " sier Schatzberg, med depresjon løftet dagen etter. "Men i den andre tilstanden viste de ingen effekt, " som antydet at det var opioidreseptoraktiviteten, og ikke blokkerer glutamatreseptorer, som var ansvarlig.
Mens opioidblokkere forhindret ketamin i å aktivere de tilknyttede reseptorene, blokkerte den ikke medisinenes dissosiative effekter, noe som tyder på at dissosiasjon alene ikke vil påvirke depresjonen. "Det er ikke det, hei, vi blir litt rare, og du får effekten, " sier Schatzberg.
Appellen til ketamins bruk som antidepressiv er tydelig nok. Mens mer typiske antidepressiva kan kreve seks til åtte uker for å gi fordeler, fungerer ketamin i løpet av timer.
"Pasientene våre blir bedt om å henge der til medisinering og samtaleterapi trer i kraft, " sier Carlos Zarate, sjef for eksperimentell terapeutisk og patofysiologisk gren ved National Institute of Mental Health (NIMH) som ikke var knyttet til den nye studien. Mens de venter på at tradisjonelle behandlinger skal starte, kan pasienter "miste vennene sine eller til og med prøve selvmord."
En behandling som fungerer innen 24 timer? "Det er enormt."
Et hetteglass med ketamin. Legemidlet brukes først og fremst som bedøvelsesmiddel, men blir stadig mer populært som et effektivt antidepressivt middel. (Wikimedia Commons) Men studien som knytter ketamin til opioidaktivitet betyr en ekstra dose med forsiktighet. Mens ketamin virker raskt, varer de antidepressive effektene av stoffet bare i noen dager til en uke, noe som betyr at repeterende doser ville være nødvendig i praksis. Forskere og klinikere bør vurdere risikoen for avhengighet ved langvarig bruk, sier Schatzberg. "Du kommer til slutt å komme inn i en form for toleranse tror jeg, og det er ikke bra."
Det nye funnet er imidlertid basert på bare syv fag, og det må fortsatt gjentas av andre forskere, sier Yale-professor i psykiatri Greg Sanacora, som ikke var involvert i den nye studien. Og selv om forsøket er replikert, vil det ikke bevise at ketamins opioidaktivitet er ansvarlig for dens antidepressive effekter.
"Det viser ikke det i det hele tatt, " sier Sanacora, som studerer glutamat, humørsykdommer og ketamin. "Det viser at opioidsystemet må fungere for å få dette svaret."
Sanacora sammenligner den nye studien med å bruke antibiotika for å behandle en ørebetennelse. Hvis du administrerte et ekstra medikament som blokkerer absorpsjon av antibiotika i magen, ville du blokkert behandling av ørebetennelse, men du vil ikke konkludere med at antibiotika bekjemper ørebetennelse gjennom mageopptak - du trenger bare en normalt fungerende mage for å tillate antibiotika å gjøre jobben sin. Tilsvarende kan det være at opioidreseptorer må fungere normalt for at ketamin kan gi antidepressiva effekter, selv om opioidaktivitet ikke er direkte ansvarlig for disse effektene.
Ved å komplisere forholdene videre, får placebo ofte pasienter til å oppleve mindre smerter, men opioidblokkere som naltrexon har vist seg å forhindre denne responsen, ifølge Sanacora. Det kan være, antyder han, at alle apparater på klinikken - pleiepersonalet, utstyret - utøvde en placeboeffekt som er formidlet av hjernens opioidsystem, og pasientene som fikk naltrexon rett og slett ikke responderte på den placeboeffekten.
"Det er et veldig viktig og kraftig verktøy som er i all medisin, ikke bare innen psykiatri, " sier Sanacora. "Og vi vet at opiat-systemet til en viss grad er involvert i den typen respons."
Det er også mulig, konstaterer forskerne i papiret, at ketamins virkning ved glutamatreseptoren fremdeles er viktig. "Ketamin virker i tre forskjellige faser - raske effekter, vedvarende effekter og tilbake til baseline, " sier Rodriguez. Opioidsignalering kan vise seg å formidle ketamins raske effekter, mens "glutamatsystemet kan være ansvarlig for de vedvarende effektene etter at ketamin er metabolisert."
En tolkning er at ketamin blokkerer glutamatreseptorer på nevroner som er hemmende, noe som betyr at de signaliserer andre nevroner om å avsette færre signaler. Ved å blokkere disse nevronene fra å skyte, kan ketamin øke glutamataktiviteten i resten av hjernen, og produsere antidepressive effekter som vedvarer etter at opioidaktiviteten dør.
"Realiteten er at den er i en grå sone, " sier Sanacora. "Dette er bare et lite stykke av et veldig stort puslespill eller bekymring som vi virkelig trenger å se på dataene totalt."
Disse dataene kommer. Resultater fra en klinisk studie med Janssen Pharmaceuticals med esketamine, en isomer av ketamin, og som involverer hundrevis av forsøkspersoner, vil snart bli offentlig, ifølge Sanacora, som har konsultert for selskapet. Og hos NIMH studerer Zarate og kolleger hydroksynorketamin, en metabolitt av ketamin som kan gi de samme fordelene, men uten de dissosiative bivirkningene.
Det endelige målet med all denne forskningen er å finne et ketaminlignende medikament med færre forpliktelser, og det målet er å bringe forskere tilbake til det grunnleggende i vitenskapen.
"For meg er en av de spennende delene av denne studien at den antyder at ketamins mekanisme er komplisert, den virker på forskjellige reseptorer utover glutamat og er starten på denne spennende dialogen, " sier Rodriguez. "Noen ganger reiser stor vitenskap flere spørsmål enn svar."
