Noen infeksjoner er verdt å huske: Bare spør DNA-et.
Rundt åtte prosent av det menneskelige genomet er faktisk viralt av opprinnelse - en fossil registrering av svunnen sykdom. Men de aller fleste av disse virale relikviene har forringet seg forbi poenget med å skade seg: På en eller annen måte har tidligere patogener i løpet av årtusener forfalt til permanent dvale og bare etterlatt genetiske arr i kjølvannet. I dag, i tidsskriftet PNAS, avslører forskere noen av hemmelighetene bak denne mystiske overgangen, ved hjelp av en av Australias mest elskede pungdyr.
Nære møter av viralt slag er vanligvis midlertidige. Virus kommer inn i organer som leietakere, ikke huseiere, og har til hensikt å bare gjenskape og spre seg til andre verter. Men for en viss klasse virus som kalles retrovirus, kan en midlertidig leieavtale ofte bli til permanent samliv. Når retrovirus invaderer celler, setter de inn DNA-et i vårt, slik at de nye retrovirale marsjeringsordrene kan utføres ved siden av cellens arbeidsplassrepertoar. Hvis et retrovirus skjer på en sæd eller et egg, kan dets genetiske instruksjoner fortsette å infiltrere et embryo som vil ferge virale forflytninger i hver av cellene. Dette gjør at det nå "endogene" retroviruset kan videreføres, og skaper en genetisk avstamning som bare er litt mer viral enn før.
I tidlige generasjoner kan viruset forbli intakt nok til å våkne ut av dvale og smitte på nytt. Men mens retrovirus har brutt menneskets genom minst 30 eller 40 ganger, skled de fleste av disse virale vagabondene inn i genene våre for minst 5 millioner år siden - og mutasjonene de har lidd siden har gjort dem uskyldige.
Siden det er så lenge siden vi har hatt en ny retroviral invasjon, har det ikke vært noen måte for forskere å observere hvordan genomene våre stemmer overens med nye angrep.
Nøkkelen til å løsne en del av gåta, viser det seg, er uklar, grå og sover opptil 18 timer om dagen. Alle virveldyrgenomene som er studert hittil er spekket med retrovirale rester, og koalaen er intet unntak. Den eneste forskjellen? I motsetning til de fleste andre dyr, koalaer er i dag involvert i en krig med en av disse overtredere - det passende navngitte koala retrovirus - og gir forskere en sjelden mulighet til å spore retroviral assimilasjon i sanntid.
"Dette er virkelig vår første og eneste mulighet til å takle denne prosessen ... ettersom et retrovirus fremdeles [flytter inn i] verten, " forklarer førsteforfatter Ulrike Löber, forsker ved Leibniz Institute for Zoo and Wildlife Research i Berlin.
Koala retrovirus ser ut til å være et relativt ungt virus - noe som kom inn i befolkningen i løpet av de siste 50 000 årene - og er fortsatt en betydelig motstander av disse pungdyrene. I likhet med det fjerne relative HIV, ser koala retrovirus ut til å redusere vertenes evne til å bekjempe infeksjoner, og potensielt bidra til koalas ekstreme sårbarhet for seksuelt overførbare sykdommer som klamydia. For å gjøre vondt verre, har koala retrovirus blitt knyttet til utviklingen av flere kreftformer, et forhold som også kan være tilfelle for endogene retrovirus hos mennesker.
Til tross for disse ulempene, har koalas levd med dette retroviruset i tusenvis av år. Noe måtte nøytralisere angrepene - men for å forstå denne prosessen, trengte forskere å vite hvor disse virusene landet og hvordan de endret seg over tid.
Ved hjelp av forskerne som publiserte hele sekvensen av koala-genomet i juli, et team ledet av Alex Greenwood, en professor i dyrelivssykdommer som overvåker Löbers arbeid ved Leibniz Institute, og Alfred Roca, professor i genetikk og dyrelivstudier ved University of Illinois, kunne endelig kartlegge koala retrovirus inngangspunkter. Koala-genomet tillot konstruksjon av en omfattende retroviral kartografi, og ga forskere et referansepunkt for å kartlegge koala retrovirus i genomet.
"Å ha [full genomet] -sekvensen til koalaen har gitt oss et helt annet bilde av hvor [disse retrovirusene er], sier Jenny Graves, en professor som studerer genetikk, økologi og evolusjon ved La Trobe University som ikke er tilknyttet arbeidet. "Det er ikke mulig å gjøre dette på noen annen måte."
Forskerne gravde først ut genomene til to ubeslektede koalaer for bevis på virale rester - inkludert fortsatt aktive varianter av koala retrovirus og kopier som allerede var blitt domestert til finesse. De ble overrasket over å finne fragmenter av koala retrovirus som var plassert sammen med biter av et annet retrovirus kalt PhER - en veteran bosatt i koala-genomet som hadde lagt røtter for lenge siden. PhER var sannsynligvis en gang en retroviral samtalepartner, men hadde for lengst falt i en tilstand av forfall. Da teamet undersøkte PhER-koala retrovirus hybrid-sekvensene - i hovedsak ødelagte versjoner av koala retrovirus - innså de at PhER hadde invadert og deaktivert koala retrovirus ved å bytte koala retrovirus 'virulente gener for sin egen useriøse sekvens, i en prosess som ble kalt rekombinasjon.
PhER hadde ingen tilknytning til koala retrovirus, men hadde nok av en likhet for å muliggjøre dette fenomenet. Den genetiske switcheroo erstattet viktige segmenter av koala retrovirus med inert kroppsfordobling, nøytralisert koala retrovirus arsenal og låste det på plass. Alt rekombinasjon krever er to identiske "flanker" på hver side av en DNA-strekning: Så lenge det nye segmentet har de riktige bookendsene, kan en dødelig bruksanvisning erstattes av et manifest av tull.
Sekvensering av det komplette koala-genomet har gjort det mulig for forskere å studere hvordan koala retrovirus invaderer denne arten i sanntid. (PublicDomainPictures) Faktisk fungerte PhER, et gammelt retroviralt element, som en genomisk vaktpost mot nye inntrengerne som koala retrovirus. Da PhER selv hadde angrepet koala genomet for millioner av år siden, hadde det satt seg fast - noe som ga dette nå holdt viruset en interessert interesse i å beskytte sin vert mot sykdom: Hvis koalaen døde, ville PhER også gjort det.
Så ved å innta en "hvis du ikke kan slå dem, bli med dem" -holdning, gikk PhER fra virulent skurk til lojale fotsoldier. "Når et vertsgenom og viralt genom blir en enhet, må de lære seg å være sammen, " forklarer Roca. "Det er som om disse gamle virusene sier til nye virus: 'Dette er vårt territorium, ikke rot med det.'"
Men denne store amnesti-handlingen fra PhERs side kan også ha ytre motiver. Å rekombinere med koala retrovirus er ikke bare en måte å utslette konkurransen - det er en mulighet for PhER å kapre noen svært ønskelige maskiner. Når PhER erstatter koala retrovirus 'våpen med sine egne ufarlige arvestykker, har PhER sjansen til å lomme selve verktøyene som kan bryte det ut av genomisk fengsel - og la et skadet koala retrovirus råtne på sin plass.
"Denne prosessen er dårlig for koala retrovirus fordi den blir mindre av et virus, men den er bra for PhER, det originale endogene retroviruset, fordi det lar det spre seg, " sier Greenwood.
Det er lite sannsynlig at PhER vil komme ut av korsbålet som et fullverdig smittsomt virus: Det har brukt altfor lang tid på å forsvinne i genomet. Å krympe et nytt retrovirus kan gi PhER en sjanse til å kaste seg i sjaklene - men de alvorligste konsekvensene opprettholdes av koala retrovirus selv. Löber mistenker at vi observerer den langsomme temingen av dette sykdomsfremkallende.
Faktisk ser det ut som rekombinasjon å være kritisk for koala retrovirus 'inaktivering. Da forskerne søkte genomene til 166 koalaer fordelt over Australia, fant de at individuelle koalas hadde ødelagte kopier av koala retrovirus på mange forskjellige steder i genomene deres. Koala retrovirus spredte seg aktivt gjennom koala-befolkningen - men om og om igjen hadde PhER løftet hakkene til motstanderen mistet bena. Den store forekomsten av nedrustning av koala retrovirus indikerte at rekombinasjon med PhER har vært en netto positiv for koala-artene.
Imidlertid er ikke alle integrasjoner skapt like. Ifølge Maria Tokuyama, en postdoktor som studerer endogene retrovirus ved Yale University, fordi koala retrovirus er stasjonert ved så mange utposter i genomet, vil noen sannsynligvis være mer fordelaktige enn andre. "I det siste kan dette påvirke overlevelsen av visse grupper fremfor andre, " forklarer Tokuyama, som ikke var involvert i forskningen.
I følge Greenwood og Roca vil etter hundretusenvis av år trolig virulente versjoner av koala retrovirus forsvinne fra befolkningen, inntil bare minnesmerker om dens smittsomme fortid er igjen. Når dette skjer, vil de voldsomme hitchhikers som er igjen - de som er stasjonert i steder som er minst skadelig for vertene - være de samme over alle koalaer, som de gamle endogene retrovirusene hos mennesker.
Selvfølgelig kan rekombinasjon ikke være den eneste måten retrovirus koloniserer et genom. De aller første inntrengingene, for eksempel, kunne ikke ha vært avhengig av tidligere innbyggere. En verts cellulære maskiner kan stenge viralt DNA direkte; eller hvis et virus gjør en feil under sin egen reproduksjon, kan det tilfeldigvis ha seg selv på plass. Virveldyrgenomer blir flettet med dusinvis av disse genomgravene, som hvert minne om en annen gammel invasjon av et en gang virulent virus.
I deres fremtidige arbeid vil forskerne spore hvordan koala retrovirus fortsetter å legge seg inn i genomet ved å sekvensere genomene til koalaavkom som har arvet ødelagte kopier av viruset. I tillegg planlegger teamet å fortsette å teste koblingene mellom koala retrovirus, kreft og immunsuppresjon i håp om å bevare avtagende samfunn i den sårbare koalaen.
Willa Huston, professor i mikrobiologi ved University of Technology Sydney, som ikke var tilknyttet studien, berømmet arbeidet som "spennende" og "høy kvalitet" - observasjonen av et "virkelig vakkert vitenskapelig eksperiment" som naturlig utspiller seg i naturen. Huston, som studerer klamydia i koalaer, understreker også viktigheten av disse funnene for fremtiden til koalas generelt. "Det neste trinnet [i denne forskningen] er å forstå hva det betyr for bevaring av denne arten, " sier hun.
Mens koala retrovirus har gjort ganske mange på Australias myggdrepende eukalyptus, kan det fortsatt være et lys i enden av tunnelen: Foreningen av virus og virveldyr kan noen ganger gi uventede fordeler. Når virus graver seg i hælene, kan vertsgenomet av og til dra nytte av fiendenes kjempefine triks av handelen. I andre pattedyr koopererer for eksempel dannelsen av morkaken et retroviralt protein. Uten dette ville mennesker slik vi kjenner dem i dag ganske enkelt ikke eksistert. Kanskje PhERs forsvarsstrategi er en harbinger av tidene som kommer, når koala retrovirus også kan glede seg over et mindre antagonistisk (eller til og med fordelaktig) forhold til sine koala utleiere. I fremtidige generasjoner fremover kan koalaer ennå vende bordene på en av de mest formidable fiendene.
