Det er øyeblikk i historien om vitenskapelig oppnåelse som sammenligner slutten av en epoke og begynnelsen på en ny virkelighetsfase for menneskeheten.
Betydningen av disse bøyningspunktene er noen ganger lett synlige. NASA-astronauten Neil Armstrongs første skritt på månens overflate 20. juli 1969 markerte en ny fase av romutforskning. Andre fremskritt tar mange år for den historiske betydningen å manifestere seg, med en innvirkning som verdsettes over flere tiår. Det var tilfelle med utviklingen av det mekaniserte klokken på 1400-tallet og oppfinnelsen av telefonen i 1876.
Forsøk på å bli kvitt mennesker fra kreftbyrden sin dateres tilbake til 1600 f.Kr. da sykdommen først ble gjenkjent. Men ideen om å bruke pasientens eget immunforsvar for å eliminere aggressive kreftformer er nyere. Nobelprisvinneren Paul Ehrlich postulerte først at immunforsvaret kan kontrollere svulster for mer enn 120 år siden. Siden den gang har forskere forsøkt å øke immunforsvaret for å utslette kreft.
Denne uken ble nobelprisen i fysiologi eller medisin 2018 tildelt James P. Allison og Tasuku Honjo for funn som har ført til nye medisiner som aktiverer immunforsvaret og driver det til å bekjempe kreft. Disse behandlingsformene kan beseire selv de dødeligste ondartetheten.
Allison og Honjo har revolusjonert vår forståelse av hvordan immunforsvaret gjenkjenner tumorceller og har skapt et paradigmeskifte i klinisk onkologi som sannsynligvis vil endre hvordan vi behandler kreft i overskuelig fremtid.
Standard våpen for å bekjempe kreft
Til dags dato har våre beste verktøy for å behandle aggressive kreftformer som har spredd seg utenfor spekteret av kurativ kirurgi, vært strålebehandling og systemiske cellegiftmidler.
For det meste dreper disse behandlingene raskt delende tumorceller ved å skade deres DNA eller forstyrre andre viktige cellulære prosesser. Dette har ført til de fleste av de betydelige behandlingsfremskrittene vi har oppnådd med tanke på langvarig overlevelse hos pasienter med avanserte kreftformer.
Jeg tror at snart kreftimmunoterapi vil være lik, eller konkurrere, effekten av stråling og cellegift for pasienter med diagnosen kreft.
For å forstå betydningen av Allison og Honjos oppdagelser, må man sette pris på at forskere har prøvd å samle en kraftig immunrespons mot tumorceller det siste århundret. Før Allison og Honjo arbeidet, mente forskere at aggressive kreftformer vokste seg ukontrollert fordi immunresponsen var for svak. Konsensus var at hvis man kunne stimulere immunforsvaret, ville det reagere og ødelegge de invasive tumorcellene.
Immune sjekkpunkter
Allison og Honjo gjorde imidlertid et kritisk sprang da de karakteriserte to veldig viktige og potente veier - kalt "immunsjekkpunkter" - som kan stenge immunresponsen. Disse traseene hemmer T-celler - hvite blodlegemer som er siktet for å ødelegge virusinfiserte celler og tumorceller - og forhindrer dem fra å "se" og angripe svulsten.
Allison og Honjo identifiserte og karakteriserte to forskjellige proteiner, kalt henholdsvis CTLA-4 og PD-1, som sitter på overflaten av T-celler. Når disse proteinene samhandler med matchende proteiner på tumorceller eller andre immunceller - slik en nøkkel passer til en lås, faller T-cellene i "søvnmodus" og angriper ikke svulsten.
Hos mange pasienter med kreft stenger disse CTLA-4 og PD-1-traséene anti-tumor immunaktivitet. Uten immunovervåking vokser og vokser svulstene. Dette betydde at våre tidlige forsøk på å aktivere immunforsvaret var som å prøve å kjøre en bil med bremsepedalen presset til gulvet. Uansett hvordan vi prøvde eller tråkket på bensinen, bremset bremsene noen fremgang.
Men Allison og Honjo’s forskning førte til utviklingen av en ny type medikament: monoklonale antistoffer som blokkerer reguleringsveiene kontrollert av CTLA-4 og PD-1. Disse medikamentene, kalt immunkontrollhemmere, festes i utgangspunktet til CTLA-4 og PD-1 proteiner og forhindrer dem fra å slå av T-cellene. Disse nye antistoffmedisinene har ført til dramatiske tumorrepresjoner. Resultatene er så imponerende at FDA har godkjent bruken av dem for en rekke avanserte kreftformer som: metastatisk melanom, lungekreft, nyrekreft, blærekreft, kreft i hode og nakke og andre svulster.
Antistoffer som blokkerer PD-1 og CTLA-4, kalt immunkontrollhemmere, brukes i kreftimmunoterapi for å blokkere signaler fra tumorceller og andre regulerende celler. Dette aktiverer immunforsvaret og fører til en økning i T-celler som deretter dreper tumorceller. (Lan Hoang-Minh, Ph.D., University of Florida Brain Tumor Immunotherapy Program, CC BY-SA) Et nytt arsenal av medisiner med sjekkpunkthemmer
Spenningen rundt kreftimmunoterapi skyldes, i liten grad, at de nye medisinene revolusjonerer hvordan vi behandler avanserte maligniteter der cellegift, kirurgi og stråling har mislyktes. Videre har kreftimmunoterapi allerede blitt den foretrukne førstebehandlingsbehandlingen for noen tilfeller av metastastisk melanom, den dødeligste formen for hudkreft. Det vurderes for øyeblikket som førstelinjealternativet fremfor tradisjonell cellegift i andre kreftformer.
CTLA-4 og PD-1 representerer bare de to første godt karakteriserte immunsjekkpunktene blant en utvidet liste over mål som er identifisert på immunceller og antas å være viktige for å modulere T-celle tumorbekjempelse.
Det er mer enn et dusin immunkontrollhemmere som allerede har gått inn i klinisk utvikling, og det er uendelige muligheter for å kombinere disse nye hemmerne med de som allerede har vist seg å forbedre kliniske responser hos behandlede pasienter.
Risikoen for å slippe løs immunforsvaret
Selv om immunterapi er et gjennombrudd, er det ikke uten risiko for pasienten. Å ta av bremsene fra immunforsvaret kan utløse uønskede og i noen tilfeller livsfarlige konsekvenser for pasienter behandlet med medisiner. Drepskraften til immunforsvaret er tett regulert for å beskytte normale celler mot angrep som kan skade kritiske vev. Å fjerne bremsene med immunkontrollhemmere kan føre til skadelig betennelse i hud, tarm, hjerte, lunger og andre vitale organer. Disse risikoene kan øke når disse potente hemmere kombineres. Og de langsiktige bivirkningene av immunkontrollhemming er ikke helt forstått.
Selv om de kliniske responsene på disse behandlingene kan være dramatiske, oppnås langsiktige tumorregresjoner bare i et mindretall (vanligvis mindre enn 20 til 30 prosent avhengig av tumortype) av behandlede pasienter. Bruk av PD-1- og CTLA-4-kontrollpunkthemmere har heller ikke vist seg effektiv mot alle svulsttyper. I våre egne studier av ondartede hjernesvulster har kollegaene mine og jeg identifisert unike egenskaper som gjør dem resistente mot immunterapi og har begynt å identifisere strategier for å overvinne denne behandlingsresistensen.
Dermed har vi mye å lære og betydelig rom for forbedring for å maksimere fordelene med immunterapi for alle pasienter. Ikke desto mindre har vi definitivt gått inn i en ny epoke av klinisk medisin med en hurtig fremgang i onkologibehandlinger.
Mer enn en av tre individer vil få diagnosen kreft i løpet av livet. Til tross for våre fortsatte fremskritt innen forebygging av kreft og tidlig oppdagelse, vil en betydelig andel av disse personene bli møtt med avansert sykdom. Med fortsatt rask fremgang med å bygge videre på Allisons og Honjo sine banebrytende oppdagelser, er det stadig mer sannsynlig at en pasients eget immunforsvar vil bevise den mest effektive strategien og det endelige forsvaret mot en fremrykkende og nådeløs malignitet.
Denne artikkelen ble opprinnelig publisert på The Conversation.
Duane Mitchell, professor i nevrokirurgi, University of Florida
