"Medikamentresistente bakterier representerer en av de største truslene mot artene våre, " sier etnobotanisten Mark Plotkin, president i Amazon Conservation Team, som jobber med mennesker i Amazonas-regionen for å bevare skog og kultur. Medforfatter Michael Shnayerson, en medvirkende redaktør på Vanity Fair, er enig. "Folk aner ikke hvilke bakteriefarer som venter dem når de skal til sykehus, " sier han. I en ny bok Killers Within: The Deadly Rise of Drug-Resistant Bacteria, rapporterer Shnayerson og Plotkin medisinske forskeres bevis på at antallet sykdomsfremkallende bakterier som kan avverge de mest forskrevne antibiotika har vokst betydelig. Vi lever i en "skummel ny tid" med superbugs, sier forfatterne, som siterer vitenskapelige studier som antyder at vi bare har oss selv å skylde. Leger som foreskriver antibiotika når medisinene ikke er nødvendige, pasienter som ikke fullfører antibiotikabehandlinger, og gårdsbrukere som overforbruker antibiotika for å stimulere til vekst av husdyr, har alle bidratt til utviklingen av ekstraherdige bakteriestammer - en mikrobiell verden som uttaler det gamle ordtaket at det som ikke dreper deg, gjør deg sterkere. Bompengene er enorme. Folkehelseeksperter anslår at infeksjoner fra antibiotikaresistente bakterier dreper rundt 40 000 amerikanere årlig. Killers Within fremhever innsats fra eksperter for å dempe problemet og utvikle nye antimikrobielle medisiner. I utdraget som følger forsker forskere på kraftige naturlige stoffer som noen dyr utskiller for å bekjempe infeksjon - stoffer som kan føre til fremtidens antibiotika.
Første gang han forfulgte en drage, i november 1995, var Terry Fredeking redd. Dårlig nok til å ha fløyet helt til Indonesia, takle notorisk vanskelige indonesiske byråkrater, modige den kvelende varmen, og finne en lokal båteier som er villig til å piske biologen og to kolleger over til den tynt bebodde øya Komodo. Verre, mye verre, å ligge i vente, fylt av svette, for at verdens største øgle skal komme ut av skogen i et sulten humør. Den første gangen så Fredeking en Komodo-drage angripe en geit. Komodo var minst åtte meter lang og veide godt over 200 pund. Det så ut som en dinosaur, mente Fredeking, det gjorde det virkelig. Det var nesten alle skalaer, med en enorm munn med store, buede tenner. Ett sekund lå den i vente, alt annet enn usynlig. Den neste var det å rive ut den livredde geitens mage med et enkelt bitt. Som det gjorde, dryppet tykt spytt fra dragens munn, blandet med blodet og tarmen til geiten. Ah, ja, spytten, tenkte Fredeking mens han og kollegene avanserte fra buskene og skjelvende holdt lange gaffelstokker. Spyttet var grunnen til at de var her.
Heldigvis ville dragonens viskøse, revolverende sikle inneholde et naturlig antibiotika som i en eller annen syntetisert form kan bekjempe multidrugsresistent Staphylococcus aureus, som noen ganger forårsaker dødelig blodforgiftning og andre bakterielle patogener. I det minste ville Fredeking, en genial, stødig, selvutformet Indiana Jones fra Hurst, Texas, hatt sitt livs eventyr og muligens bidra til det fascinerende nye feltet av dyrepeptider. Det slo sikker på å samle flaggermusspett i Mexico og høste gigantiske amazoniske igler i Fransk Guyana.
Denne siste tilnærmingen til antibiotikafunn ble stort sett sporet av et velordnet laboratorium ved National Institutes of Health. På en velduftende, tidlig sommerdag i juni 1986, hadde en mild måte MD og forsker ved navn Michael Zasloff lagt merke til noe bestemt merkelig med de afrikanske kløvede froskene. Som sjef for humangenetikk ved en gren av NIH, studerte Zasloff froskenes egg for å se hva de kunne lære ham om flyten av genetisk informasjon fra kjernen til en celle til cytoplasma. Han ville injisere gener i eggene og så hva som skjedde. Froskene hadde tilfeldigvis store, gode egg til dette formålet; deres egen biologi var uten betydning for hans arbeid.
Noen laboratorieforskere drepte froskene etter å ha kuttet dem åpne for å fjerne eggene sine. Ikke Zasloff. Han ville sy dem grovt - han var barnelege, ikke kirurg - og når nok av dem samlet seg i en skummel tank på laboratoriet hans, ville han i hemmelighet ta dem med til en nærliggende bekk og la dem gå. Akkurat denne dagen la Zasloff merke til at tanken så ut til å ha "noe dårlig" i seg, fordi flere frosker hadde dødd over natten og var frisk. Men noen av froskene han hadde operert på, sydd og kastet tilbake i tanken virket fine. Hvorfor var det? Det er klart at froskenes masker ikke var tette nok til å forhindre at bakterier og andre mikrober infiltrerte blodstrømmene deres. Likevel oppstod ingen infeksjon. Ingen betennelse, heller.
Dette var, som Zasloff uttrykte det senere, hans "eureka" -øyeblikk, for selv mens han stilte seg spørsmålet, intuiserte han svaret: de overlevende froskene må ha generert et stoff som ga dem naturlig antibiotikabeskyttelse. (Zasloff fant aldri ut hvorfor de døde froskene ikke hadde gjort det samme, men han mistenkte at immunforsvaret deres hadde blitt for kompromittert til å redde dem.) Ingen sannsynlige mistenkte dukket opp under et mikroskop, så Zasloff begynte å slipe prøver av froskeskinn og isolere elementene. Etter to måneder kunne han fremdeles ikke se hva han var ute etter. Han kunne imidlertid identifisere det ved sin aktivitet. Han hadde å gjøre med to typer korte aminosyrekjeder som kalles peptider - som proteiner, men mindre. Forskere visste at peptider deltok i mange metabolske funksjoner av levende organismer, enten som hormoner eller andre forbindelser. De visste ikke hva Zasloff nettopp hadde innsett: at noen peptider i frosker fungerte som antibiotika. Zasloff kalte dem magaininer - det hebraiske ordet for “skjold” - og teoretiserte at de kunne føre til en helt ny klasse med antibiotika til mennesker. Så lovende var Zasloffs funn at når det ble publisert et år senere, viet New York Times en redaksjon til det, og sammenlignet Zasloff med Alexander Fleming, den britiske oppdageren av antibiotikaegenskapene til en sopp kalt Pencillium . “Hvis bare en del av deres laboratorieløfte er oppfylt, ” opinerte Times sine peptider, “Dr. Zasloff vil ha produsert en fin etterfølger av penicillin. ”
I likhet med Fleming, hadde Zasloff gjort oppdagelsen gjennom serendipity. Det var et middel i ferd med å bli sjarmerende. Snart ville genomics begynne å transformere medikamentoppdagelse til et system med høy hastighet og systematisk søk med avanserte verktøy som analyserte bakterie-DNA - selve antitesen om serendipity. Men å målrette individuelle gener, per definisjon, ville gi smalspektrede medikamenter. Ingen leger ønsket å stole utelukkende på smalspektrede medikamenter, spesielt i timene før pasientens kultur ble analysert på laboratoriet. Dessuten kan et medikament designet for å treffe ett bakteriegen snart provosere en målendrende mutasjon. Hele nye typer bredspektret antibiotika trengtes også, og det beste av det virket mindre sannsynlig å bli funnet av genomikk enn ved eureka-øyeblikk som Flemings og Zasloffs, da en annen tilnærming presenterte seg like plutselig og tydelig som en dør som åpner seg inn i et nytt rom. Til dags dato hadde praktisk talt alle antibiotika med hvilken som helst basis i naturen blitt funnet i jordbakterier eller sopp. Utsiktene til humant antibiotika fra et dyrestoff antydet et veldig stort rom.
Verden hadde forandret seg mye siden Fleming hadde publisert sin observasjon om en Penicillium-sopp, da i utgangspunktet glemte den i mer enn et tiår. Nå skannet bioteknologiske risikokapitalister de medisinske tidsskriftene etter funn som kan være det neste milliardmolekylet. Zasloff ville finne seg selv feid fra sitt NIH-laboratorium til formannskapet i et nytt offentlig selskap med Wall Street-penger og Wall Street-forventninger, hans magainins hypet som Next New Thing. Nesten 100 millioner dollar senere, ville han også være den tragiske helten i en forsiktighetsfortelling om utfordringene en maverick møtte med å bringe nytt antibiotika på markedet.
Da han overvåket handlingen deres, oppdaget Zasloff at peptidene han kalte magainins ikke virker ved å målrette et bakterielt protein, slik nesten alle moderne antibiotika gjør, men ved å slå veien gjennom bakteriecellens membran og danne ionekanaler som lar vann og andre stoffer strømme i. Disse sprengte igjen bakterien. Denne sprekker eller lysering skjedde fordi magaininene var positivt ladet og bakteriene hadde negativt ladede elementer kalt fosfolipider på membranveggene. De positivt ladede peptidene ligger på den negativt ladede cellemembranen som om de stikker gjennom et pansret skall.
Veggstansemekanismen antydet at peptider kan være spesielt nyttige mot resistente bakterier. Proteinene som er målrettet av nesten alle eksisterende antibiotika, kan endres eller erstattes. For en bakterie å endre hele membranen ville være størrelsesordener vanskeligere. Det virket umulig. Og så langt Zasloff kunne se, ble peptider bare trukket til bakteriecellevegger - aldri, in vitro minst, til membranene til normale menneskelige celler. Noe som gjorde dem til et perfekt antibiotika.
En annen forsker fra NIH kunne ha publisert sine funn, som Zasloff gjorde, og gått tilbake til å snakke i laben sin med den neste intellektuelle utfordringen. Men som barnelege, som husket babyer med cystisk fibrose, ønsket Zasloff å se peptider omgjort til medisiner med en gang . Hans første skritt var å ringe Food and Drug Administration. "Jeg er fra NIH og oppdaget nettopp en oppdagelse som er i ferd med å bli publisert, " fortalte han byråkraten han nådde. “Kan jeg få noen fra FDA til å hjelpe meg med å gjøre det jeg må gjøre for å gjøre dette til et stoff?” FDA hadde ikke noe system, som det viste seg, for å hjelpe regjeringsforskere med å utvikle medisiner mens de beholder sine regjeringsjobber. Heller ikke NIH hadde noen slike retningslinjer. (Ikke lenge etter vil byrået tillate forskere å tjene på beskjedne måter fra teknologioverføring, men den voksende bioteknologibransjen ville bli fylt med NIH-flyktninger som ønsker en større andel av inntektene fra oppdagelsene sine.) Zasloff risikerte å få sparken eller saksøkt, han oppdaget, ganske enkelt for å felt samtalene som begynte å strømme inn etter at artikkelen hans ble publisert. Hvis han snakket med Merck, kunne han bli saksøkt av Bristol-Myers, fordi han var en myndighet som var forpliktet til ikke å favorisere noe selskap over et annet.
En samtale fra venturekapitalisten Wally Steinberg bestemte sin fremtid. Steinberg tilbød Zasloff en avtale som tillot ham å hjelpe til med oppstarten - for å bli kalt Magainin - for å undervise og fortsette å praktisere som barnelege. I kort rekkefølge ble Zasloff professor i genetikk og pediatri, i en gitt stol, ved University of Pennsylvania, og sjef for humangenetikk ved Filadelfias barnesykehus. For Magainin, satt opp utenfor Philadelphia i en bedriftspark i den tidligere gårdsbyen Plymouth Meeting, jobbet han som deltidskonsulent.
Det burde vært et ideelt oppsett, et drømmeliv garantert å gjøre enhver medisinsk forsker syk av misunnelse. Men mens Zasloff hadde trodd at han kunne jobbe med peptider i sykehuslaboratoriet sitt og gi resultatene videre til Magainin, trodde ikke sykehusets direktører. Arbeid som ble finansiert av sykehuset, erklærte de, burde forbli sykehusets åndsverk. Da universitetet, den tredje etappen av Zasloffs nye karriere, begynte å lobbyvirke for sin egen andel av inntektene, ga Zasloff opp. Heartsick sa opp sitt styreverv ved sykehuset og ga tilbake den begavede stolen til universitetet. Fra 1992 ville han satse hele sin karriere på Magainin.
Siden peptider så ut til å virke mot nesten hva som helst, skannet Zasloff og kollegene markedet for en tilstand som bare ble behandlet av et medikament: mindre konkurranse, mer mulighet. De slo seg ned av impetigo, den milde hudinfeksjonen preget av utslettlignende lesjoner, og forårsaket av hudbakterier, vanligvis visse streptokokker eller S. aureus. Hvis peptidene fungerte så bra eller bedre enn Bactroban, den eksisterende behandlingen, ville de blitt godkjent. Derfra kunne Magainin fortsette å teste peptider mot mer alvorlige aktuelle infeksjoner, ha et par profittgivende produkter på markedet, og slik belaste seg for alvorlige infeksjoner i blodet.
Peptidene seilte gjennom fase en-forsøk: påført sunn menneskeskinn forårsaket de ingen skade. I fase to så det ut til at de ga gode resultater på 45 personer som faktisk hadde impetigo. Bactroban-forsøkene hadde involvert en placebo: enkel såpe og vann. Magainin fulgte etter. Men da resultatene fra fase tre-forsøkene ble samlet i midten av 1993, ble Zasloff lamslått. Selv om peptidene hadde gjort det så bra som Bactroban, hadde ingen av produktene gjort så godt som såpe og vann! Hvordan hadde da Bactroban vunnet godkjenning i utgangspunktet? Zasloff lærte aldri. FDA kunngjorde bare at peptider ikke hadde klart å gjøre det bedre enn Bactroban. Over natten stupte Magainins aksje fra $ 18 til $ 3 per aksje. Da Magainin vrimlet på randen av kollaps, trakk Zasloff en kanin ut av hatten. Eller rettere sagt, en hundefiskhai.
I 1993, inspirert av zasloffs originale papir, hadde titalls andre forskere gått på jakt etter peptider hos andre dyr. De hadde funnet dem omtrent overalt hvor de hadde sett - 70 forskjellige antibiotiske peptider i alt - i alt fra insekter til kyr til Komodo-drager. På en spennende måte utsondret forskjellige skapninger peptider fra forskjellige typer celler. Mange insekter laget dem i sine hvite blodlegemer. Hos hestesko krabber dukket de opp i blodelementene som ble kalt blodplater. I frosken, som Zasloff hadde bestemt, dukket de opp i en del av nervesystemet kalt kornkjertlene: frosken tømmer disse kjertlene, Zasloff fant, når dyret er stresset, eller når huden blir revet. Når det gjelder mennesker, viste det seg at de hadde egne peptider: i hvite blodlegemer, i tarmen og spesielt for cystisk fibrose babyer, i visse celler i luftveien kalt det cilierte epitel. Kanskje, tenkte Zasloff, ville noen andre dyrs peptider lage et kraftigere antibiotikum enn de fra den afrikanske kløvede frosken - potente nok til å bringe investorer som skurrer tilbake til Magainin.
En dag Zasloff holdt sin standard stubbprat om peptider til en gruppe forskere ved Marine Biologiske laboratoriet i Mount Desert, Maine. John Forrest, professor ved YaleUniversity medisinske skole, løftet hånden for å si at han hadde tilbrakt 19 somre på å studere hundefiskhaien, og, av Gud, hvis den afrikanske kløvede frosken hadde peptider, så må haien ha. Haien hadde lenge vært Forests eksperimentelle dyremodell, da frosken var Zasloffs. Haien var liten og hardfør og hadde store, enkle celler og organer som gjorde det enkelt å studere. Det beste av alt, når Forrest opererte med en hundefiskhai, kunne han sutre den opp og kaste den tilbake i en tank med skittent vann, slik Zasloff gjorde med froskene sine. Uunngåelig helet haien seg uten smitte. Zasloff dro hjem med en hai-mage og ventet å finne peptider. I stedet fant han en ny type steroid med enda sterkere antibakteriell virkning - enda et element i det medfødte immunforsvaret. Han kalte det skvalamin. “Hei!” Sa han til Forrest på telefon. "Send meg flere av de hai magene!"
Etter hvert fant Zasloff en måte å rense hai squalamine og byttet til lever, fordi et kommersielt fiskeri kalt Seatrade i New Hampshire kunne Federal Express gi ham et halvt tonn av dem i uken. Zasloff ville selv trille de tunge boksene med stinkende haiorganer inn fra lastedokken og deretter begynne å kaste dem inn i en gigantisk kjøttkvern. Renseprosessen innebar oppvarming av de bakkede leverene i søppeldunker som flotte suppervatter, skumming av squalamin-rik avskum fra toppen, og deretter filtrering av avskum gjennom et høyteknologisk sett med trinn.
Sammen med squalamines fant Zasloff andre steroider i det rensede gunk. Han regnet med at det var mer enn 12 slag i alt. Hver hadde brede antibiotiske effekter, men de så også ut til å målrette mot en bestemt type celle i haiens kropp. Publisering av funnet av squalamines hadde brakt samtaler fra hele verden, og disse bidro til å fokusere Zasloffs studie. Flere av steroidene fungerte som krefthemmende midler både hos hundefiskhaier og hos mennesker. En slags forhindret til og med at lymfocytter ble utført av AIDS-virusets ordre om å lage mer virus.
Visst at han hadde funnet en måte å redde selskapet sitt, tok Zasloff kontakt med Anthony Fauci, direktør for National Institute of Allergy and Infectious Disease at NIH, og som sådan den øverste amerikanske myndighetspersonen som var involvert i å bekjempe aids. Fauci opprettet en samarbeidsavtale for forskning og utvikling, eller CRADA, med Magainin, og Zasloff begynte å injisere squalamines i AIDS-infiserte mus og hunder og aper. Squalamines fungerte strålende - opp til et punkt. De stoppet veksten av lymfocytter, akkurat som de hadde i laboratorieeksperimenter. Dessverre, så snart de behandlede dyrene ble truffet med squalamines, sluttet de å spise og begynte å gå ned i vekt.
I flere måneder kjempet Zasloff for å løse dilemmaet. Han var en ensom skikkelse av lever i haien, og tilbrakte sine dager med å skumme avskum og injisere steroider i AIDS-infiserte labdyr. Ingen tilnærming fungerte. Dyrenes lymfocytter sluttet å vokse, det samme gjorde AIDS-viruset, men dyrene ville rett og slett ikke spise. Anthony Fauci ga opp håpet: utsiktene til å stanse en pasients AIDS-infeksjon mens han fikk dø av sult var åpenbart uakseptabelt. Ok, erklærte Zasloff omsider, OK. Alt gikk ikke tapt. "Det naturen har gitt oss, " kunngjorde han til de ødelagte kollegene, "er et appetittdempende middel ."
Zasloff hadde to streiker mot ham, og for hans bakmenn var det bunnen av det niende. Men på midten av 1990-tallet hadde den kraftige økningen i motstand over hele kloden kastet peptider, hans andre funn, i et gunstigere lys. Peptider virket fremdeles fullstendig ugjennomtrengelig for alle de nye mekanismene for resistens som bakteriene hadde brukt. FDA tilbød seg å la Magainin prøve peptider en gang til, denne gangen på en mer alvorlig aktuell tilstand enn impetigo: infiserte diabetiske magesår. Som FDA visste, forårsaket de eksisterende antibiotikaene som ble brukt mot disse smertefulle fotlesjonene så ødeleggende bivirkninger at pasienter vanligvis sluttet å ta dem - selv om lesjonene, når de ble smittet, hadde en tendens til å invadere muskler og bein, og til og med førte til amputasjon av det berørte lemmet . Nå i tillegg økte resistensen mot disse antibiotika. Enda verre, den mest lovende av dem, Trovan, vil snart bli trukket fra markedet for å forårsake levertoksisitet. Her var det et reelt behov - og markedsnisje - som peptider virket perfekte å fylle.
Fordi pasienter kunne lide irreversibel skade av magesår, sa FDA at det ikke var behov for placebo. Zasloffs peptider måtte bare gjøre det så bra eller bedre enn en av komparatorene, et kraftig antibiotikum kalt ofloxacin, som ikke kom som en aktuell salve, men i muntlig form. Magainin brisen gjennom fase 1-forsøk: peptidene, som vist i de forrige forsøkene, forårsaket ingen skade på huden til friske mennesker. For å få fart på prosessen lot FDA Magainin kombinere de to neste fasene. Omtrent 1000 pasienter ble rekruttert fra mer enn 50 legesentre i USA mellom 1995 og 1998. Dette var veldig syke pasienter, og lesjonene deres var uutholdelig smertefulle. Når legene sopet lesjonene med en peptidløsning, så de fleste av pasientene ut til å bli bedre.
Da Zasloff overgikk de endelige resultatene, følte han seg oppmuntret, om ikke vilt optimistisk. De aktuelle peptidene hadde ikke klart bedre enn oral orloxacin, men de hadde gjort det nesten like bra. Visstnok hadde testene vist at MSI-78, som Magainins siste peptid ble kjent, hadde et bredt og kraftig spekter, ikke provoserte motstand og hadde ingen direkte bivirkninger. Resultatene var sterke nok til at Smith-Kline Beecham kunne logge seg på som partner. SKB ville markedsføre produktet som Locilex. Nå trengte alt Magainin formell godkjenning av et FDA-rådgivende panel.
Panelet, bestående av syv eksperter fra forskjellige felt, møttes 4. mars 1999 i Silver Spring, Maryland, for å bruke hele dagen på å diskutere fordelene ved Locilex. Zasloff, som så på fra publikum på 300, syntes morgenøkten gikk bra, men ettermiddagen var en annen historie.
Kanskje fikk panelmedlemmene servert en uspiselig lunsj. Kanskje var møterommet for varmt eller kaldt. Uansett årsak kom medlemmene sammen i en gretten humør. En av de syv erklærte at det etter hennes mening - ikke basert på klinisk erfaring, bare på morgendagens 30-minutters opplæring - ingen antibiotika var nødvendig for infiserte diabetessår. "Bare kutt det infiserte vevet og kast det i søppeldunken, " erklærte hun. Den ene etter den andre av medlemmene var enige. Panelets leder, Dr. William Craig, var tydeligvis uenig. Ikke desto mindre var avstemningen 7-5 for ikke å godkjenne stoffet, en avgjørelse som ble vedtatt formelt av FDA noen måneder senere. Michael Zasloffs 13 år lange korstog for å bruke peptider mot medikamentresistente bakterier var ferdig.
I løpet av de neste to årene kom Zasloff selv til å lure på om dyrepeptider noen gang ville fungere i mennesker. Kanskje veien å gå var å fokusere på menneskelige peptider - mange av dem hadde blitt funnet - og prøve å styrke barrieren for medfødt immunitet for å bekjempe infeksjoner hos mennesker.
I et desperat forsøk på å holde sitt selskap i live, presset Zasloff squalamine inn i kliniske studier som et appetittdempende middel. Han var seriøs. Det var Hail Mary-skuespillet, som han sa det, som kan redde dagen. Men ingen andre så ut til å tro at han kunne trekke den av seg.
Høsten 2000 mistet Zasloffs egne regissører troen. Forskeren hvis oppdagelse hadde inspirert selskapet ble gjort til en konsulent - skjøvet ut, som Zasloff senere innrømmet - og bedriftens retning endret seg. De kliniske testene med squalamine som et appetittdempende middel ble utført: tingene virket lovende, sprø som veien til bruken kan ha vært. De tidlige resultatene hadde vist at squalamin også var effektiv mot lungekreft i eggstokkene og ikke-små celler. Men i pressemeldinger fra bedriftene ble det ikke nevnt ytterligere antibiotika - eller peptider. Fra nå av ville selskapet bruke genomikk for å finne nye mål og nye naturlige stoffer som hormoner som medisiner. For å gjøre det helt klart ble navnet Magainin endret til Genaera.
I sine mer kontemplative øyeblikk innrømmet Zasloff at han hadde gjort feil. Men han hadde ingen angrer på sin rolle i å etablere et spirende nytt felt: rundt 3000 artikler om peptider hadde blitt skrevet siden hans sædoppgave i 1987, omtrent 500 peptider oppdaget. Det medfødte immunforsvaret var nå en del av vitenskapen. Og for Zasloff var det mest lovende aspektet ved peptider fortsatt deres styrke mot resistente bakterier. De hadde fortsatt gjennom mest mulig, om ikke alle, i evolusjonshistorien. I all den tiden hadde bakterier aldri blitt resistente mot dem. Var det for mye som antydet at de utgjorde akilleshælen av patogener? At bakterier aldri ville bli resistente mot peptider? "De har hatt en milliard år å avverge disse tingene, " sa Zasloff, "og det er dette vi har fått."
Som president for antistoffsystemer, et lite, Texasbasert bioteknologiselskap, hadde Terry Fredeking dedikert seg til letingen etter peptider og andre naturlige stoffer hos dyr, jo mer eksotisk desto bedre, som kan føre til medisiner mot resistente patogener. Michael Zasloffs oppdagelse hadde gjort hans arbeid mulig; en av Zasloffs tidligere studenter var i hans ansettelse. Noen av prøvene hans - som inkluderte parasitter fra Tasmaniske djevler, blant andre rare ting - viste løfte in vitro, men Fredeking hungret etter mer. I virkeligheten var han litt av en showboater, ivrig etter å oppgi navnet sitt, med den typen chutzpah som fikk laboratoriet til å grøsser, men noen ganger fikk ting gjort. "Det må være noe større enn dette, " sa han en dag til en av konsulentene hans, George Stewart, professor i parasitologi og immunologi ved University of Texas. "Hva kan vi gjøre videre som er farlig, spennende og vil fremme vitenskapen?"
“Hva med Komodo-drager?” Foreslo Stewart.
“Komodo-drager?” Fredeking ekko. "Hva i helvete er de?"
Stewart forklarte at verdens største firfirsle, formelt kjent som Varanus komodoensis, rettferdig var berømt for å være en av en håndfull rovdyr som er store og uredde nok til å bytte mennesker på en jevnlig basis. Faktisk var mennesker på ingen måte det største byttedyret: Komodos med fullvoksning var kjent for å få ned 2 000 kilos vannbøffel. Dragerne ble bare funnet på de indonesiske øyene Komodo, Flores og Rinca, og var etterkommere av mososaurer, massive vannlevende krypdyr som streifet rundt i sjøene for 100 millioner år siden. Selv om Komodo-dragen ofte jaktet og slukte byttet sitt, hadde den også en kunstnere metode for å drepe som antydet tilstedeværelsen av antibiotiske peptider. Dragen var en stealth-jeger og ventet på sambar hjort, krabbe-spiste makak-aper og andre pattedyr i dens habitat, og deretter lunget etter magen til det forbipasserende byttedyret med tannige kjever like sterke som en krokodille. Nesten alltid slapp de sårede ofrene, fordi dragerne, mange av dem tyngre enn en feit, seks meter høy mann, bare kunne løpe i korte utbrudd. Men fordi drakene ofte festet seg på råtne kadaver, var kjevene deres virulente bakterier. I løpet av 72 timer etter å ha blitt bitt av den store øgelen, ville dyr dø av blodstrøminfeksjoner forårsaket av disse bakteriene. Etter hvert kom dragen trillende til å spise måltidet til slutt.
Både på grunn av det dødelige spyttet, og fordi dragen spiste karrion vrimlet av flere bakterier, hadde zoologer lenge lurt på hva som gjorde dragerne immun mot alle disse patogenene. Uansett hva det måtte være, var virkelig kraftig, på grunn av en evolusjonær underlighet rundt dragenes tenner. Knivskarpe som de var, og hisset som en hai, var dragonens tenner dekket av tannkjøttet. Da den knipset kjegene på byttet, skar tennene gjennom tannkjøttet. Drakens dødelige spytt hadde da tilgang til blodomløpet. Likevel forble Komodo uinfisert. "Etter all sannsynlighet, " avsluttet Stewart, "drageens bakterier har kjempet med immunforsvaret i millioner av år, og begge sider blir sterkere og sterkere over tid for å holde hverandre i balanse."
“Det er det!” Utbrøt Fredeking. “Led meg til dem!”
Nesten tre år gikk før Fredeking og to kolleger kunne sikre seg tillatelse til å ta prøver av Komodo dragon-spytt. Både de indonesiske og de amerikanske myndighetene måtte inngripes, fordi dragen er en truet art, og de fleste av de 6000 dyrene som gjenstår finnes i KomodoNational Park, som dekker flere øyer og nå er et verdensarvsted. Endelig den 30. november 1995 kom den store dagen. Fredeking og Jon Arnett, kurator for krypdyr i Cincinnati Zoo, fløy til Bali, hvor de møtte Dr. Putra Sastruwan, en biologiprofessor og Komodo dragespesialist ved University of Udayiana på Bali. De tok to dager å komme seg fra jetlag, og fløy deretter til den indonesiske øya Flores i et lite Fokker-fly som gjorde Fredeking mer nervøs enn utsiktene til å møte Komodo-drager.
Dagen etter gikk de over til Komodo med ferge - en annen irriterende opplevelse for Fredeking, siden fergen hadde sunket ved flere anledninger. På avstand virket øya innhyllet i tåke, med utstående vulkanske klipper. På nært hold så Fredeking at kystlinjen var foret med svaberg og sandbukter. Mye av interiøret var tørr, bølgende savanne, med bambuskog midt på de større toppene. Øya støttet en rekke store pattedyr, alle importert av mennesker: hjort, vannbøffel, villsvin, makakap og villhest. Ingen visste hvordan Komodo-dragerne hadde kommet til øya. Paleontologer trodde slekten deres utviklet seg i Asia for 25 til 50 millioner år siden som krypdyr, og deretter migrerte til Australia da de to landmassene kolliderte. Fordi Indonesia lå nærmere Australia på den tiden, kan drakene ha svømt til øyene og spredd seg og blitt større med tiden, fordi øyene ikke inneholdt noen rovdyr for dem.
Varm og svett tilbrakte biologene sin første natt på øya i en landsby som ikke var mer enn en klynge av bambushytter. Over en lokal middag med ris og fisk hørte de historier om dragenes vold. Åtte landsbyboere, for det meste barn, var blitt angrepet og drept av Komodos i de 15 årene siden nasjonalparken ble opprettet og det begynte å føre journaler. En gammel mann hadde tatt en pause ved siden av en løype for å ta seg en lur: hans ryggform så sårbar og innbydende ut, og han falt også offer for en drages stålfellekjever. Andre historier, ikke verifiserbare, hadde sirkulert helt siden W. Douglas Burden kom over i 1926 på vegne av AmericanMuseum of Natural History og gjorde en første formell studie av dyrene, og fanget 27 av dem og navngav dem Komodo-drager. Burden brakte også den første Komodo-dragen tilbake til New York City. Han fortalte historien om sitt eventyr til Meriam C. Cooper, blant mange andre, og fyrte Hollywood-produsentens fantasi. Cooper forandret dragen til en abe, la Fay Wray til, og i 1933 ga verden King Kong .
Det var neste morgen at Fredeking så en Komodo-drage rive opp magen til en livredd geit. Han hadde kort overvekt å ta med beroligende pistoler for å poste byttet sitt, men kastet opp ideen da han fikk vite at en beroliget drage sannsynligvis vil bli spist av sine jevnaldrende. Komodoer er så kannibalistiske at de vil spise hverandre, inkludert deres egne unge. Nyklekte drager vet, av biologisk imperativ, å straks skvette opp høye trær og tilbringe de to første årene som arboreale skapninger, trygge fra knebben av foreldrene nedenfor.
I stedet for å bruke beroligende midler, kom Fredeking og årskullene frem fra gjemmestedene sine med lange gaffelstenger og en lang stolpe designet for å fange krokodiller: en forlengbar stang med en bred stang på slutten. Støyen ble sklidd over dragehodet og trukket tett. Før den forvirrede skapningen kunne reagere, hoppet seks menn på ham. Jon Arnett i Cincinnati-dyrehagen holdt dragehodet og begynte å pakke duktape rundt den. Andre pakket tape rundt de utvidede klørne. Like viktig grep en ranger dragenes kraftige hale. Fredeking rakte etter de lange Q-tipsene han hadde med seg for å spy i drages spytt. Han så på dragonens rasende øyne og skrekket da ved det tredje øyet: et "parietal" øye i taket på kraniet, som fungerer som et lysfølende organ. Han dabbet ved spyttet, sjokkert over hvor tykt og tyktflytende det var - som Vaseline. En prøve ble sklidd inn i et hetteglass, deretter en annen. Fredeking begynte å føle seg euforisk. Det var da han hørte en av de andre i ekte terror si: "Herregud."
Fredeking så opp og kjente den lammende frykten for jegeren som har gått fra å være rovdyr til byttedyr. Mer enn et dusin Komodo-drager gikk videre fra alle kanter. Tegnet av den støyende kampen fra dragen som ble tatt til fange, hadde øglene konvertert med det sjarmerende komodiske håpet om å spise den - sammen med mennene rundt den. Panting with adrenaline, the men pushed at the dragons with their forked sticks. With their length, body mass and sheer reptilian power, the dragons easily could have pushed right up to the men and started chomping away, either at the duct-taped dragon or at the hors d'oeuvres plate of tasty human legs. But the sight of tall men with sticks seemed to confuse them. One of the park guards—an old hand at dealing with the dragons—aggressively advanced on one of the larger lizards, and pushed him away with his forked stick. For a tense minute or so, the outcome remained uncertain. Then, one by one, the dragons turned and clumped away. Fredeking took a long breath. “Man, oh man, ” he said. “What we do for science.”
On that first trip, both of Fredeking's cohorts incurred deep scratches on the insides of their calves by sitting on the dragon's back to help restrain him. They knew that the dragon's scaly skin—as scaly as chain mail—was rife with bacteria too. Within hours, they were infected and running fevers. Fredeking was running a fever too. All three took Ciprofloxacin and soon felt better. Not surprisingly, the dragon's bacteria were susceptible, given that the bugs had probably never encountered commercial antibiotics.
Sammen med spyttpinner kom Fredeking bort med blodprøver fra dragenes blødende tannkjøtt. Flash frosset i flytende nitrogen og lagret i termoslignende beholdere, prøvene ble fløyet tilbake til Texas, hvor Fredekkes forskere kom på jobb. De telte 62 forskjellige typer bakterier i Komodo spytt. Den mest potente av partiet var Pasteurella multicida, vanlig hos mange husdyr, men i langt mindre virulente stammer. De fant antibiotiske peptider også, sammen med et lite molekyl som gjorde en enda bedre jobb med å drepe bakterier. In vitro slo molekylet ut tre av de verste bakterielle patogenene: meticillinresistent S. aureus (MRSA), vankomycinresistent Enterococcus (VRE) og E. coli 0157: H7 eller Escherichia coli. Don Gillespie, en veterinær i kontakt med Fredeking på grunn av sitt arbeid med Komodos i dyrehagen Nashville, Tennessee, bekymret for at peptidene ikke kunne vare lenge i menneskekroppen. Men dette nye, lille molekylet, tenkte han, er kanskje ikke anerkjent av menneskelige antistoffer, og kan være en perfekt kandidat for en ny klasse antibiotika.
Først måtte forskerne prøve peptidene og molekylene i mus, deretter marsvin og deretter primater. Og til og med gung ho Fredeking visste bedre enn å komme med noen spådommer. "Hvis det får mus til å vokse lange grønne haler og begjære menneskelig kjøtt, vil vi vite at det ikke er bra, " sa han. "I utgangspunktet, hvor som helst langs stien her, kan denne tingen falle fra hverandre."
