Elefanter er en av naturens største usannsynligheter - bokstavelig talt. Deres kolossale kropper klarer på en eller annen måte å trosse oddsen: Til tross for at cellene deres overgår antall mennesker med en faktor på rundt 100, er dødelighet av elefantkreft på en eller annen måte bare en tredjedel av oss.
Relatert innhold
- Bør vi dele behandling av kreft hos mennesker med svulstige skilpadder?
- Hunder vil snuse ut magekreft i ny japansk prøve
Denne forvirrende inkonsekvensen har plaget forskere i flere tiår. Det har til og med et navn: Petos paradoks, et nikk til epidemiologen som først bemerket fenomenet på 1970-tallet, og studerte mennesker og mus. Men ny forskning publisert i dag i Cell Reports viser at for å holde kreft i sjakk, har elefanter et uhyggelig triks opp stammene - en molekylær selvdestruksjonsknapp, reanimert fra bortenfor graven.
Ved første øyekast virker det å være flercell som en ganske flott spillejobb. Det tillater eksistensen av sterkere, mer komplekse organismer som kan klatre i næringskjeden. Men kvantitet er et tveegget sverd.
Se for deg et kortstokk. De femtito hjerter, spar, klubber og diamanter er helt sunne celler, men de to jokerne - de er kreft. Å bygge en kropp er som å plukke kort en etter en fra dette uunngåelig stablede dekk. Jo større kroppen er, jo flere kort må trekkes - og jo lavere er sjansen for å holde seg trygge. Hvert ekstra kort er et annet potensielt poeng med korrupsjon.
Alt kreftbehov er en enkelt celle - en uhyggelig joker - for å mutere og drive amok, og til slutt skape en umettelig hær som beskytter kroppens naturlige ressurser og skarer ut viktige organer.
Vitenskapen har ofte bekreftet dette foruroligende mønsteret: Når det gjelder hunder, har bulkere raser høyere antall svulster, mens punierunger blir spart. Hos mennesker, bare ved å være noen få centimeter høyere, øker du risikoen for kreft.
Behemoths som elefanter og hvaler, men skaper sine ofte betydelige nese på denne trenden. På en eller annen måte har disse gargantuanske artene enten færre jokere i kortstokken - eller har tenkt ut en måte å screene dem ut av sluttproduktet.
Petos paradoks har veid tankene til Vincent Lynch, professor i evolusjonsbiologi ved University of Chicago, i årevis. Så Lynch og forskergruppen hans var begeistret for å avduke et stykke av puslespillet i 2015, da de og andre rapporterte at elefanter bærer ekstra kopier av et kreftbekjempende gen kalt TP53 .
For å beskytte mot farene ved tumorvekst, tar selv de travleste cellene stadig pauser for å sjekke fremgangen. Hvis en celle opplever skade eller får en feil, som skade på DNA-koden som kan føre til kreft, må den ta et raskt valg: Er en reparasjon i orden? Er det i så fall verdt tiden og energien? Noen ganger er svaret nei, og cellen katapulerer seg selv på en vei til selvdestruksjon. Forebygging av kreft handler om å nappe den i knoppen, selv om det betyr å ta farvel med en ellers nyttig celle.
TP53 produserer et protein som er den skummel skoleplanen til cellen, og pauser forsiktig samlebåndet for å utføre rutinekontroller og kvalitetskontroll. Under TP53s våkne øye forventes celler å vise sitt arbeid og dobbeltsjekke svarene. Hvis TP53 opplever en spesielt alvorlig feil, vil cellene bli befalt å begå selvmord i en prosess som kalles apoptose. Selv om det er ekstremt, kan et slikt offer være en verdig pris å betale for å unngå å forplante en avstamning av kreftkloner.
Med en veritabel kavaleri av TP53 -20 par i hver celle - er elefanter godt utstyrt for overvåking av celler. Men som en toppdelegator blar TP53 stort sett gjennom intercomen - og det forble uklart nøyaktig hva som utførte sine marsjordre, og hvordan.
Juan Manuel Vazquez, en doktorgradsstudent i Lynchs forskningsgruppe, begrunnet at en skolemarmyhær også ville trenge minions i spar for å gjøre sitt skitne arbeid. Så han bestemte seg for å bla gjennom elefantgenomet for andre gener med flere kopier. Da Vazquez beordret elefantgener etter antall duplikasjoner de hadde fått, var han ikke overrasket over å se prudiske TP53 helt øverst på listen. Rett under det var imidlertid et gen som heter "leukemiinhiberende faktor" eller LIF .
Med et slikt navn kan genet like gjerne ha blitt kalt "publiserbart resultat." For Lynch og Vazquez virket det nesten for godt til å være sant. Og det kunne veldig bra vært; Vazquez måtte fortsatt bevise at kandidatgenet hans faktisk levde opp til dets moniker.
Hvaler er et annet eksempel på Petos paradoks: Til tross for størrelsen er de mystisk kreftfrie. (Wikimedia Commons) Da forskerne skuret genomene til 53 forskjellige arter av pattedyr, fant de at cellene til de fleste av disse dyrene, inkludert mennesker, bare hadde ett par LIF- gener . Men elefanter, berghyrakser og manater - som er nært beslektede - hadde mellom syv og 11 flere par LIF. I disse dyrenes felles stamfar hadde noen forlatt det opprinnelige genet på kopimaskinen og vandret av. De fleste av LIF- duplikatene var imidlertid bare delvise skanninger, og hadde blitt nedlagte etter hvert.
Men i denne rolige gravplassen rørte en ensom zombie seg: I motsetning til de andre gjenopplivet den ene kopien, LIF6, seg på bare elefantlinjen. På en eller annen måte hadde elefanten LIF6 surreptitious anskaffet en bryter som gjorde at den reagerte på TP53 - en tilfeldig, usannsynlig mutasjon som forvandlet genetisk søppel til brukbare maskiner. "Det er en av de tingene som er nesten uhørt, " sier Vazquez.
Nå, da TP53 strengt vinket, kom LIF6 løpende. Hver gang en elefantcells genetiske integritet ble kompromittert, ville TP53 vende LIF6s på-bryteren. LIF6 ville da produsere et protein som banket hull i cellens mitokondrier, eller energisk kraftverk. Dette trekket, som effektivt sløyfet cellens motor, utløste en øyeblikkelig cellulær seppuku. Og da forskerne blokkerte uttrykk for LIF6 i elefantceller , ble de mindre sannsynlige for å ødelegge selv som svar på potensielt kreft-DNA-skader, i stedet ligner de hardere cellene til de fleste andre pattedyr. Det virket som om elefantceller var raske til å gi fra seg spøkelset - men når det gjaldt kreft, var dette en velsignelse i forkledning.
Dette systemet, om enn det var uredelig, så ut til å beskytte elefantens kropp. Det var ikke slik at elefanter hadde færre kreftsyke jokere i dekkene sine; de var rett og slett mer tilbøyelige til å spøke jokere inn i kasshaugen og tegne igjen. Ved å tvinge celler til å dø før de kunne bli kreft, beskyttet LIF6 dem mot sykdom.
Jessica Cunningham, en kreftbiolog ved Moffitt Cancer Center som ikke var tilknyttet studien, berømmet forskningens ”topp hakk”. "De bruker alle de beste eksperimentene du kan gjøre for å forske på dette, " sier hun.
Fra utsiden ser det ut til at elefanter har funnet det ut. Hvorfor har ikke alle livsformer fulgt etter? Som Lynch uttrykker det, "Det er ikke noe som heter en gratis lunsj."
Cunningham bekrefter denne forestillingen. "Kostnadene for kreftundertrykkelse i flercellede organismer må være veldig dyre, " sier hun. "Hvis det var billig, ville vi gjort det hele tiden."
Det viser seg at cellulær caprice kommer med betydelige ulemper. Utløsende glade celler kan være for raske til kausjon. Hver aborterte celle må byttes ut - og å starte på nytt fra grunnen av er en tungvint prosess.
Chi Van Dang, som også studerer det molekylære grunnlaget for Peto's Paradox, men ikke deltok i denne forskningen, påpeker at det kan være andre forklaringer på hvorfor elefanter ikke får kreft. For eksempel har større arter en tendens til å ha langsommere stoffskifte. Celler som tar seg tid med vekst og deling kan ha mer tid til å adressere genetiske feil.
"Korrelasjonen [med duplikasjoner av tumorundertrykkere og redusert risiko for kreft] er klar, men vi har ikke årsak og virkning, " forklarer Dang, som er vitenskapelig leder for Ludwig Institute for Cancer Research og professor ved The Wistar Institutt i Philadelphia. Tilfellet for dette kan være spesielt sant når man ser på mer av livets tre: Elefanter er ikke alene om å bøte Petos paradoks. Dupliseringer av TP53 og LIF6 kan være en måte å omgå kreft på, men disse genetiske avvikene er ikke funnet hos andre kreftresistente arter som hvaler - noe som betyr at mange flere typer kreftundertrykkelse sannsynligvis eksisterer.
I tillegg, ifølge Cunningham, går ikke kreftundertrykkelse alltid hånd i hånd med en stor kropp. Rotter og flaggermus i halv størrelse av halvliter er også uvanlig motstandsdyktige mot kreft. Atter andre faktorer kan være i spill — for eksempel et hypereffektivt reparasjonssystem som kan korrigere DNA-skader før det er for sent.
Selvfølgelig er disse forskjellige metodene for å forhindre kreft ikke gjensidig utelukkelse. Forskere har en tendens til å være enige i at en trasé, uansett hvor kraftig, det er lite sannsynlig å forklare hele Petos paradoks, spesielt på tvers av forskjellige arter som evolusjonært har vært adskilt i årtusener.
I en av sine avsluttende eksperimenter la Vazquez og kollegene LIF6 til cellene til gnagere, som normalt bare har ett par LIF- gener. Med et nytt sett med sykofantiske hallmonitorer for å følge TP53, gikk skadde gnagerceller ivrig i planken. Men effekten var beskjeden: Fordi gnagerceller skiller seg fra elefantceller på mange andre måter (inkludert en iøynefallende mangel på ekstra par TP53 ), var det bare å legge til LIF6 ikke nok til å generere totalt kreftresistente hybrider. Som sådan sier Lisa Abegglen, en kreftbiolog ved Huntsman Cancer Institute ved University of Utah, flere studier er nødvendige for å bekrefte at manipulering av LIF6 i celler hos andre pattedyr, inkludert mennesker, er av konsekvens.
Imidlertid understreker Abegglen, som ledet en av de opprinnelige studiene om overflod av TP53 hos elefanter i 2015, men ikke var involvert i denne forskningen, at forskjeller mellom arter ikke ugyldiggjør så viktige funn.
"Hver art vil ha et annet forsvar, " sier hun. "Jo mer vi forstår om grunnleggende biologi, jo mer kan vi manipulere menneskelige celler til å være som disse dyrene. Naturen har mye å lære oss hvis vi vet hvor vi skal lete. ”
