Å utvikle en HIV-vaksine har vært en forvirrende utfordring som for det meste har resultert i svikt, men nå har forskere identifisert viktige faktorer som lar noen mennesker naturlig undertrykke HIV-viruset - arbeid som kan føre til bedre vaksiner for både å behandle og forhindre infeksjonen. Forskere mener de har identifisert viktige punkter på virusets overflate der immunforsvaret kan angripe HIV
Forskningen, utført av Ragon Institute, et samarbeid mellom forskjellige tilknyttede selskaper ved Harvard University og Massachusetts Institute of Technology (MIT), presenteres i en ny artikkel publisert i tidsskriftet Science . Det bygger på en studie av to små grupper av mennesker som naturlig er i stand til å kontrollere spredningen av HIV mye bedre enn den gjennomsnittlige pasienten.
"Det som tar medisin videre er virkelig å lære av pasienter, " sier Bruce Walker, direktør for Ragon Institute og seniorforfatter av studien. "Det er å se noe på klinikken som ikke passer til det vanlige mønsteret, som noen som klarer seg veldig bra til tross for at de er HIV-smittet, og som identifiserer utliggerne som til syvende og sist er så kritiske for å forklare hele sykdomsprosessen."
En gruppe kalt "viremiske kontrollører", mindre enn fem prosent av de som er smittet med HIV, er i stand til å holde viruset i blodet til færre enn 2000 eksemplarer per milliliter i mange år, noen ganger flere tiår, uten å bruke antiretrovirale medisiner. “Elitekontrollere”, mindre enn halvparten av en prosent av HIV-bærere, har enda sterkere immunkontroll og er i stand til å undertrykke viruset under deteksjonsnivået (50 kopier per milliliter blod) ved bruk av standardtesten for HIV-infeksjon. (HIV sprer seg generelt raskt, infiserer og dreper immunsystemceller og etterlater en person som blir stadig mer sårbar for vanlige infeksjoner etter omtrent ti år uten antiretroviral behandling.) Ragon har identifisert om lag 1800 kontrollører over femten års søk over hele verden.
Tidligere forskning identifiserte spesifikke humane leukocyttantigen (HLA) mønstre - genetisk baserte markører på overflaten av celler som regulerer immunforsvarets funksjon - som var assosiert med økt beskyttelse mot HIV. Men HLA-markørene forklarte bare omtrent 20 prosent av den totale effekten, og mens å ha en spesifikk HLA økte sjansen for at en person kunne kontrollere viruset, det hjalp ikke i det hele tatt hos omtrent en tredjedel av pasientene. Noe annet måtte være med å undertrykke HIV-viruset.
Den nye forskningen undersøkte strukturen til hiv i seg selv, og kartla de spesifikke delene av viruset som er målrettet av immunforsvaret for å prøve å forklare hvordan noen mennesker motstår spredning av HIV
HIV samles på overflaten av en infisert makrofag (en type hvite blodlegemer). HIV-virjonene er merket med et grønt lysstoffmerke og deretter sett under et lysstoffmikroskop. (Liza Gross / PLoS Biology e445 (2006) via CC BY 2.5) Ragon-forskerteamet tappet inn i Protein Data Bank, en database over de tredimensjonale strukturer av proteinmolekyler, for informasjon om 12 av de 15 proteinene som utgjør HIV. Ved hjelp av matematisk modellering identifiserte de noder der det største antallet proteiner ble koblet sammen til danner viruset. Kompleksiteten i disse fysiske knutepunktene betydde at endringer i koblingene til disse nodene ville ha den mest betydningsfulle effekten på hvordan viruset fungerer. HIV kan mutere på andre punkter for å hindre et immunsystemangrep uten å påvirke virusets funksjon alvorlig - men ikke på disse nøkkelknutene.
Da så forskerteamet på hvor CD8 T-celler, en viktig del av immunforsvaret, målretter HIV. Det viser seg at CD8 T-cellene til de fleste tar tilfeldige skudd mot HIV, og ofte rammer deler av viruset som lett kan muteres for å blokkere angrepet.
Men CD8 T-celler fra viremiske og elitekontrollere konsentrerer sitt angrep på de koblede knutepunktene der viruset er minst i stand til å mutere for å stumpe angrepet. Rangeringen av nodene etter deres forbindelser av proteiner og de spesifikke cellene på viruset som er målrettet av immunforsvaret, ga et nettverkspoeng. Jo høyere nettverkspoeng, jo mer vellykket var CD8 T-cellene med å kontrollere HIV-infeksjonen - HLA-strukturen så ikke ut til å ha noe å si.
I laboratoriet opprettet forskerne versjoner av HIV som ble mutert ved disse nøkkelknutene og prøvde å infisere cellelinjer, på samme måte som viruset naturlig ville spre seg gjennom en pasient. Men mutasjonene svekket virusets evne til å infisere celler og replikere betydelig.
"Vi tror at disse funnene kan ha store konsekvenser for utviklingen av T-cellevaksiner, " sier Gaurav Gaiha, medforfatter for papiret. Vaksineutvikling er et kontroversområde blant hiv-forskere fordi mest HIV-vaksineforskning for tiden fokuserer på antistoffer, en annen viktig del av immunforsvaret, snarere enn på T-celler for å generere immunbeskyttelse mot infeksjon.
Hvis denne tilnærmingen faktisk har skapt et bedre kart over hvilke mål å treffe på HIV, er det fortsatt bare et første skritt, om enn et avgjørende et. Det neste vil være å finne en måte å generere og levere riktige CD8 T-celler til disse målene. Men vitenskapen kunne følge den raske utviklingen som gjøres med å utvikle CAR T-celle terapi for å bekjempe kreft.
Ragon-teamet har allerede uttalt arbeid med å utvikle en vaksine basert på disse prinsippene, som først vil bli brukt som behandlingsmåte i stedet for forebygging. “Hvis du finjusterer immunforsvaret ved HIV-infeksjon, kan du se øyeblikkelig og se om det har senket virusbelastningen. Det er en sanntidsovervåker av hvordan immunforsvaret har det, sier Walker. "Så når vi først har fått disse svarene, vil vi stoppe behandlingen og se om de kan kontrollere [viruset], og vi bør vite det veldig raskt."
Gaiha mener denne tilnærmingen til nettverksanalyse også vil fungere like bra med andre patogener og identifisere viktige steder å målrette terapier og vaksiner.
Den nye forskningen er "et stort fremskritt", sier Steven Deeks, en ledende HIV-forsker ved University of California San Francisco (UCSF) som ikke deltok i denne studien. "Det har vært hundrevis av historier om hvordan hiv-kontrollere gjør det de gjør, men veldig få av dem har resultert i det jeg vil kalle handlingsrike resultater, ting som vi sier, la oss bruke denne informasjonen på klinikken."
Hvis det kan utvikles behandlinger for å målrette de riktige delene av HIV-viruset, slik som viremiske og elitekontrollerers organer gjør det naturlig, kan det langsiktige målet om å utvikle en vaksine mot viruset være mulig. "Nå har vi en terapi som vi potensielt kan bruke, " sier Deeks.
