Jeg holder på setet mens Ferrari stopper brått i et veikryss, og deretter purrer utålmodig til lyset skifter. Når det går av, føles brølet merkelig ekstravagant for de stille gatene i forstads Columbus, Ohio.
Relatert innhold
- En triumf i krigen mot kreft
- Genterapi i et nytt lys
- De hemmelige jødene i San Luis Valley
Sjåføren er Carlo Croce, en 64 år gammel italiensk vitenskapsmann med en stor stemme, oppvokst krøllete hår og uttrykksfulle mørke øyne. Han leder Human Cancer Genetics Program ved Ohio State University, og hans sølv Scaglietti Ferrari er et passende symbol på hans tilnærming til vitenskap: storslått, høyt drevet og i disse dager spesielt, hett.
Croce, som vokste opp i Roma som eneste barn av en maskiningeniørfar og en hjemmeværende mor, gikk på medisinsk skole ved Universitetet i Roma og kom til USA i 1970 for å studere kreft. "Jeg trodde det var stedet å jobbe i naturfag, " sier han. Croce var en av de første forskerne som slo fast at kreft - den løpende veksten av celler som normalt holdes i sjakk - kan være forårsaket av genetiske forandringer. Han har identifisert spesielle genforandringer assosiert med kreft i lunger og spiserør, samt med forskjellige typer lymfom og leukemi.
Kollegene sier Croce har bemerkelsesverdige vitenskapelige instinkter. "Hvis du sprer ut fem ting foran ham, kan han nesten unrringly velge den som skal fungere, " sier Webster Cavenee, direktør ved Ludwig Institute for Cancer Research i San Diego. "Han kan lukte noe interessant, og han har nesten aldri feil."
Det var for noen år siden at Croce begynte å snuse ut et av de mest overraskende og mest lovende funnene innen kreftforskning. Oppdagelsen plasserte ham og hans samarbeidspartnere i forkant av et nå blomstrende felt som lover forbedrede teknikker for å diagnostisere sykdom og, håper de, mer effektive nye behandlinger. Faktisk er Croces siste arbeid del av en helt ny måte å se på gener og hvordan livet regulerer seg selv. Noe som gjør det desto mer oppsiktsvekkende at hans innsikt først kom etter at han og hans medarbeidere hadde kjørt i topphastighet inn i en blindvei.
En av herlighetene i det 20. århundre vitenskapen var oppdagelsen av genetisk materiale DNA fra 1953; det er en lang stige-lignende polymer tvinnet til en dobbel helix. Hver rung er en kjede med kjemiske forbindelser, kalt baser, og deres eksakte sekvens koder for genets instruksjoner, omtrent som bokstavene i et ord. Gjennom flere tiår førte fjell av laboratoriebevis forskere til å gjøre to grunnfjell antagelser om gener.
For det første er et gen relativt stort, typisk bestående av titusenvis av kjemiske baser på rad.
For det andre er hovedjobben til et bestemt gen å instruere celler til å lage det tilsvarende proteinet. Et protein er et stort, komplisert molekyl som utfører en spesifikk funksjon avhengig av hvordan det er laget: det kan være en del av en muskelfiber eller et enzym som fordøyer mat eller et hormon som styrer fysiologi, blant mange andre ting.
Visstnok hadde Croce disse antagelsene da han på begynnelsen av 1990-tallet forsøkte å identifisere et gen som var involvert i kronisk lymfocytisk leukemi, eller CLL. Blodkreft fyller benmargen og lymfeknuter med kreftceller som fyller ut sunne celler i immunforsvaret, slik at kroppen er mindre i stand til å bekjempe infeksjoner. Croce hadde analysert kreftceller fra mennesker med CLL og fant at mange manglet det samme lange segmentet DNA. Et sted på det segmentet, hevdet han, var et gen som var avgjørende for å forhindre at hvite blodlegemer ble kreft.
I nesten sju år fortsatte Croce og kollegene å nullstille forskjellige biter av den lang mistenkte DNA-strengen, og bestemte omhyggelig dens genetiske sekvens, base for base. De gjorde også en rekke eksperimenter som testet om genene kunne forårsake CLL.
De slo ut. "Vi karakteriserte hvert blodige gen som var til stede i det DNAet, og ingenting av det var genet" assosiert med CLL, husker Croce. "Jeg var veldig frustrert." Det var studentene og samarbeidspartnerne hans. "Å, jeg brant livene til noen få mennesker, " legger Croce til. En forsker sluttet med vitenskap helt for å få en grad i bedriftsøkonomi.
I 2001 ansatte Croce George Calin, en rumensk gastroenterolog, for å påta seg prosjektet alle hadde vokst å hate. "Han hadde ingenting verre på laboratoriet, " fleiper Calin.
"Se, " sa Croce til Calin, "genet må være der."
Omtrent på samme tid begynte en ny forståelse av genetikk å sirkulere. Merkelig nok ble det tilrettelagt av en mutant orm som ikke klarte å legge egg. Dyret møtte en uhyggelig skjebne: hundrevis av egg klekket ut i kroppen og fikk det til å sprekke. Victor Ambros, en utviklingsbiolog da ved Harvard (nå ved University of Massachusetts Medical School), studerte mutasjonen som var ansvarlig for ormens genetiske defekt. Ormen, Caenorhabditis elegans, er en mikroskopisk skapning som genetikere elsker å studere fordi den er lett å dyrke - den spiser vanlige bakterier - og er gjennomsiktig, slik at hele 900 celler kan observeres når de utvikler seg. Merkelig nok, da Ambros søkte etter det muterte genet, ble seksjonen der det tilsynelatende måtte være for liten til å inneholde et normalt gen. "Det ble mindre og mindre tydelig at dette stykke DNA kunne kode et protein, " sier han. "Det var ganske forbløffende."
Over Charles River ved Massachusetts General Hospital studerte en molekylærbiolog ved navn Gary Ruvkun en annen C. elegans- mutant. Ambros og Ruvkun mistenkte begge at genet Ambros lette etter på en eller annen måte kontrollerte genet som hadde gått galt i Ruvkuns ormer. Arbeidet med en fange bestemte de seg for å sammenligne de to genene for å se om de lignet hverandre.
"Vi sendte e-post til hverandre om sekvensene våre, og vi ble enige om å ringe inn senere hvis vi så noe, " husker Ambros. "En av oss kalte den andre, og jeg sa: 'Gary, skjønner du det? Og han sa:' Ja, jeg ser det! '" De hadde funnet en perfekt match - en strekning av DNA fra Ambros' korte genetiske sekvens identisk til en seksjon av Ruvkuns gen i normal størrelse.
Ambros 'gen var virkelig lite, bare 70 baser langt, ikke 10 000 baser som andre gener. Fremmed, genet gjorde ikke noe protein, slik andre gener gjør. I stedet laget den en annen type genetisk materiale, som nå kalles microRNA. Tradisjonelle gener lager RNA også, et molekyl som er kjemisk likt DNA, men som RNA er kortvarig, og tjener som en bare budbringer eller mellommann i konstruksjonen av proteiner. Men dette microRNA var genets sluttprodukt, og det var ingen ren messenger.
MicroRNA, Ambros og Ruvkun innså, virket av en spennende mekanisme: det fungerte som en miniatyrlist med borrelås. Fordi mikroRNA-genet stemte overens med en del av et tradisjonelt gen, klistret mikroRNA seg til RNA produsert av det tradisjonelle genet. Dermed blokkerte det det andre genet fra å produsere protein.
Det var et fascinerende funn, men de to forskerne trodde det bare var en merkelighet, inntil syv år senere i 2000 fant en forsker på Ruvkuns laboratorium, Brenda Reinhart, et andre microRNA-gen i ormen. "Det fortalte meg at små RNA skulle bli mer vanlig enn vi forventet, " sier utviklingsbiolog Frank Slack, som hjalp til med funnet i Ruvkuns laboratorium og nå er på Yale.
Ruvkun-laboratoriet begynte å lete etter mikroRNA-gener hos andre dyr. Da det skjedde, var det et flott tidspunkt å søke etter genetiske avvik. I 2001 fullførte forskere et utkast til hele sekvensen med humant DNA, kjent som det menneskelige genomet, og de sekvenserte raskt andre genom, inkludert mus, sennepsplante, fruktflue og malariaparasitt. Noen genom ble tilgjengelig på Internett-databaser, og Ruvkun fant det samme microRNA-genet fra C. elegans- ormen i fruktfluer og mennesker. Da fant han genet i bløtdyr, sebrafisk og andre arter. I mellomtiden fant Ambros 'gruppe og andre dusinvis av ekstra mikroRNA-gener.
Resultatene var fristende - det er tross alt ikke hver dag en ny klasse av gener blir oppdaget - men det var ikke tydelig hvilken rolle disse miniatyrgenene kan spille i folks liv.
Det var da Carlo Croce og George Calin bestemte seg for å ta en ny titt på det mystiske tilfellet av det manglende leukemegenet. Calin, som nå er molekylærbiolog ved University of Texas MD Anderson Cancer Center, skrev de kjente mikroRNA-gensekvensene inn i datamaskinen sin, og sammenlignet dem med strekningen av DNA som mange kreftceller fra CLL-pasienter mangler. "De var akkurat der, " minnes han: to mikroRNA-gener satt rett der det antatt at det CLL-undertrykkende genet var.
Calin ringte Croce inn i laboratoriet med en gang: "Dr. Croce, dette er genene!"
Croce så på Calin og blinket. "S ---!", Husker Calin at han sa. "Dette er genene! '"
Calin og Croce testet blodprøver fra leukemipasienter og fant at 68 prosent inneholdt lite eller ingen av de to mikroRNA-ene, mens blodceller fra personer uten kreft hadde mange av molekylene. Calin og Croce var overbevist: disse to bittesmå generene laget mikroRNA som undertrykket kreft.
"Jeg var lamslått, " sier Croce. "Vi hadde dogmen om at alle kreftgenene var proteinkodende gener, " sier Croce. MicroRNA "forklarte mye som vi ikke kunne forklare før. Det endret måten vi så på problemet."
Calin og Croce publiserte sine funn i 2002 - første gang noen hadde implisert mikroRNA i menneskers sykdom.
Siden den gang, "hver kreft vi ser på, finner vi en endring i microRNA, " sier Croce. "I sannsynligvis hver menneskelig tumor er det endringer i microRNA."
Croce bor i et staselig herskapshus i forstaden Upper Arlington i Columbus. Hauger med post er spredt på kjøkkenbordet når vi ankommer. Croce har vært borte fra hjemmet i flere uker, deltatt på konferanser og holdt foredrag på National Institutes of Health i Bethesda, Maryland, National Academy of Sciences i Washington, DC, et kreftmøte i San Diego, Johns Hopkins University i Baltimore og tre møter i Italia. Huset føles tomt og ubrukt.
"I hovedsak er det bare for å sove, " sier Croces sønn, Roberto (29), senere om farens hus. "Han parkerer stort sett bare eiendelene sine der. Hvis han er i byen, er han på jobb, eller henger han med meg." Roberto jobber mot en doktorgrad i økonomi ved Ohio State. (Carlo, som aldri har giftet seg, har også en 12 år gammel datter som bor i Buenos Aires.)
Inne i huset tar kunst, ikke vitenskap, sentrum. Croce eier mer enn 400 malerier av italienske mestere fra 1500- til 1700-tallet. Han bygde en cavernøs 5.000 kvadratmeter stor vinge - 21 fot tak og alt - for å vise noen av de største maleriene.
Croce sier at han kjøpte sitt første maleri da han var 12 år gammel, for 100 dollar. Han liker å kjøpe malerier når han har en mistanke om hvem kunstneren er, men ikke vet helt sikkert. "Jeg spør aldri noen, " sier han. "Jeg kjøper det bare, og da kan jeg ta feil, eller jeg kan ha rett." Han kjøpte ett maleri for 11 500 dollar fra et galleri i Napoli. Han trodde det kunne være av en barokkmaler som heter Bartolomeo Schedoni. "Jeg lagde et bilde etter at det ble gjenopprettet og sendte det til eksperten på Schedoni. Han sa: 'Å ja, det er Schedoni.'" Maleriet, sier Croce, er sannsynligvis verdt 100 ganger det han betalte for det.
"Hans kunstsamling har den samme eksperimentelle bøyningen som vitenskapen hans har, " sier Peter Vogt, en kreftforsker ved Scripps Research Institute i La Jolla og en venn av Croce's.
Gjennom årene har Croce patentert flere funn og medstiftet tre selskaper. Laboratoriet hans i Ohio State ligger i de to øverste etasjene i en ti-etasjers bygning. Med en stab på rundt 50 personer har laboratoriet et budsjett på rundt 5 millioner dollar i året, som er på nivå med et lite bioteknologiselskap. Finansieringen hans kommer fra føderale og private tilskudd.
"Det er mange mennesker som vil si at han er helt vellykket fordi han har en enorm mengde ressurser. Jeg tror faktisk det er omvendt. Jeg tror han har enorme mengder ressurser fordi han er vellykket, " sier Cavenee.
Så snart Croce mistenkte en forbindelse mellom mikroRNA og kreft, begynte han å stille spørsmål: Ville kreftceller ha forskjellige mengder mikroRNA enn normale celler har? Ville noen mikroRNA være mer vanlig enn andre i visse typer kreft? "Han var virkelig den første personen som gjorde det spranget, " sier Slack om Croces tidlige innsats på microRNAs. "Det tok noen med Carlos 'visjon og penger for å virkelig få frem feltet."
I 2003 rekrutterte Croce Chang-Gong Liu, den gang en mikrochiputvikler hos Motorola, for å designe et verktøy som kan teste for tilstedeværelsen av mikroRNA i en prøve av celler eller vev. Ved hjelp av verktøyet, kalt en mikroarray, har Croces laboratorium funnet microRNAs som ser ut til å være unike for visse typer kreftformer. For 3 til 5 prosent av pasientene hvis kreft har metastasert, eller spredd, fra en ukjent kilde i kroppen, er implikasjonene av dette funnet enorme. Fordi å vite hvor kreften begynte er en nøkkel til optimal behandling - svulster som oppstår i forskjellige vev reagerer på forskjellige tilnærminger - kan mikroRNA være i stand til å hjelpe onkologer å foreskrive de beste behandlingene for slike pasienter.
MicroRNA kan også være i stand til å estimere krefts alvorlighetsgrad. Croce og hans samarbeidspartnere fant at nivåene av to mikroRNA-er, kalt Let-7 og mir-155 - spådde overlevelse hos lungekreftpasienter. Croces gruppe har også funnet mikroRNA som forutsier om pasientens CLL vil bli aggressiv eller forbli mild. I fremtiden kan pasientens mikroRNA-profil indikere om han eller hun skal gjennomgå en aggressiv og risikabel behandling eller en mildere, tryggere.
I dag har forskere identifisert rundt 40 mikroRNA-gener assosiert med kreftformer, inkludert bryst, lunge, bukspyttkjertel og tykktarm. I likhet med konvensjonelle gener som produserer proteiner, kan mikroRNA-gener også være kreftfremmere, noe som forårsaker sykdommen hvis de produserer for mange mikroRNA. Eller de kan være kreftdempere; hvis de er skadet eller mistet, oppstår kreft. Videre har forskere begynt å forstå hvordan mikroRNA samhandler med tradisjonelle kreftgener, og avslører et sammensatt sentralbord av forbindelser som ser ut til å skje inne i celler når sykdommen tar over.
Croces største håp er at microRNA-er en dag kan brukes som terapier. "Jeg er overbevist, helt overbevist, " sier han, "at mikroRNA vil bli medisiner." I noen nylige eksperimenter har han og en kollega injisert mikroRNA i mus med leukemi eller lungekreft. Injeksjonene, sier han, stoppet kreftveksten.
"Bevisene er ekstremt sterke akkurat nå" at mikroRNA spiller en grunnleggende rolle i kreft, "sier Slack, " og det blir sterkere og sterkere hver dag. "
Kreft er ikke den eneste sykdommen der mikroRNA fremstår som viktige aktører. Studier antyder nå at disse miniatyrgenene er involvert i immunforsvarets funksjon, hjertesykdommer, schizofreni, Alzheimers sykdom og Tourettes syndrom. Utover det er det en lang liste over sykdommer som ser ut til å ha et genetisk grunnlag, men som ikke noe konvensjonelt gen er identifisert for. Thomas Gingeras, genomforsker ved Cold Spring Harbor Laboratory i New York, tror noen av disse sykdommene til slutt vil være knyttet til mikroRNA. "Jeg tror det utvilsomt vil være tilfelle, " sier han.
Det er kanskje fordi de bittesmå molekylene utøver så stor innflytelse over resten av kroppen. Forskere anslår at mennesker har rundt 1000 mikroRNA-gener, som ser ut til å kontrollere aktiviteten til minst en fjerdedel av våre 25.000 proteinkodende gener. "Vi er forbløffet over dette antallet og tror det er et minimum, " sier Nobelprisvinneren Phillip Sharp fra MIT, der mikroRNA-er undersøkt.
Ikke så rart at noen forskere uttrykker forlegenhet og beklager at de ikke klarte å finne mikroRNA-gener før - hovedsakelig fordi de ikke utfordret grunnleggende antagelser om gener.
"Det var ikke et teknologisk spørsmål, " sier Joshua Mendell, en microRNA-forsker ved Johns Hopkins. "Teknologien som kreves for å studere mikroRNA er ikke forskjellig fra teknologien som er brukt de siste par tiårene, " sier han. "Det var mer en intellektuell barriere."
Selv Croce, for all sin suksess, angrer på at han ikke kjente igjen microRNAs tidligere. På slutten av 1980-tallet forfulgte teamet hans et kreftgen i en DNA-strekning som ikke kode for noen proteiner. "Så vi kastet prosjektet, " sier Croce. Nå vet han at genet var et mikroRNA. "Bias, " sier han, "er en dårlig, dårlig ting."
Sylvia Pagán Westphal er en forfatter bosatt i Boston som spesialiserer seg på å dekke genetikk, biologi og medisin.
"Vi endrer dogmen" angående hva forskere mener om menneskelig DNA, sier forsker George Calin (ved hans University of Texas Lab). Men hans banebrytende arbeid med Croce begynte dårlig. Det var ikke noe verre, spøker han. (Robert Seale) 
Konvensjonell visdom mente at bare en enorm DNA-strekning kunne fungere som et gen. Oppdagelsen av en oversett genetisk enhet støtter oppfattelsen. Croce "var lamslått." (Greg Ruffing / Redux) 
Molekylærbiolog Gary Ruvkun. (Jared Leeds) 
Utviklingsbiolog Victor Ambros. (Jared Leeds) 
Mens de studerte mutanter av en mikroskopisk orm, identifiserte Gary Ruvkun og Victor Ambros et gen som var umulig lite. "Vi var glade for å ha funnet noe nytt, " sier Ambros, "og så ble vi forundret." (Photo Researchers, Inc.) 
Takket være nyere studier er det klart at mikroRNA hjelper med å gjøre noen celler ondartede (leukemiceller i rosa midt i sunne røde blodlegemer). Nå håper forskere å bruke arvestoffet for å forbedre kreftdiagnosen og -behandlingene. (© 2009 rektor og besøkende ved University of Virginia) 
Croce (hjemme i Ohio) liker å kjøpe lerret allerede før han vet hvem som malte dem. "Hans kunstsamling har den samme eksperimentelle bøyningen som vitenskapen hans har, " sier en kollega. (Greg Ruffing / Redux) 
MicroRNA at Work : Et typisk gen er en lang DNA-strekning, med kjemiske baser som rungene i dobbelt helix; et gen koder for en messenger RNS som leder byggingen av et utpekt protein. Et mikroRNA-gen koder for et stort RNA som kan feste seg til en del av et messenger-RNA, og slå av proteinsammenstillingen. (5W Infographics)
